口服菊粉联合呋喹替尼加信迪利单抗作为转移性结直肠癌的三线或二线治疗

纳入标准：

• 已充分了解本研究并自愿签署知情同意书；
• 年龄18-75周岁（含18周岁、75周岁）；
• 病理确定不可切除的晚期转移性结直肠癌；
• 先前的二线和后线标准治疗失败；
• pMMR 或 MSS；
• ECOG身体状况评分0-2；
• 预期生存≥6个月；
• 需要至少有一个可测量病灶，螺旋CT扫描确定的最大直径至少为10毫米，常规CT扫描确定的最大直径至少为20毫米（实体瘤疗效评估标准，即RECIST版本1.1） ;
• 重要器官功能满足以下要求（入组前*14d内不得使用任何血液成分和细胞生长因子）：中性粒细胞绝对计数≥1.5×10^9/L；血小板≥75×10^9/L；血红蛋白≥90g/L；总胆红素<1.5倍正常值上限； ALT 和/或 AST <1.5 倍 ULN，肝转移患者<3 倍 ULN；血清肌酐<1.5倍正常值上限；内源性肌酐清除率≥50ml/min；
• 育龄男性和女性需要采取有效的避孕措施；
• 对菊粉不过敏；
• 受试者同意提供足够的血液和粪便样本用于免疫功能和肠道微生物学检测。

排除标准：

• 无法遵守研究方案或研究程序；
• 既往接受过血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂治疗或既往接受过免疫检查点抑制剂治疗；
• 过去5年内患有其他恶性肿瘤，根治性手术后皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外；
• 入组前存在中枢神经系统 (CNS) 转移或既往脑转移
• 入组前 4 周内患有自身免疫性疾病或有自身免疫性疾病史
• 既往接受过同种异体骨髓移植或器官移植；
• 不受控制的恶性腹水（定义为根据研究者的判断，不能通过利尿剂或穿刺手段控制的腹水）；
• 开始研究治疗前 6 个月内患有严重心血管疾病，包括不稳定型心绞痛或心肌梗塞；开始研究治疗前 6 个月内患有临床显着心血管疾病，包括不稳定型心绞痛或心肌梗死，包括但不限于，入组前6个月内患有急性心肌梗塞、严重/不稳定心绞痛或冠状动脉搭桥术；充血性心力衰竭纽约心脏协会 (NYHA) 分类 >2；需要药物治疗的室性心律失常； LVEF（左心室射血分数）<50%；
• 对研究药物或其任何佐剂过敏的受试者；
• 入组前4周内参加过其他尚未在中国批准或上市的药物的临床试验，并接受过相应试验药物的治疗；
• 研究者确定具有临床意义的电解质异常；
• 既往未受药物控制的高血压，定义为收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg；
• 入组前存在糖尿病控制不佳的情况（常规治疗后空腹血糖浓度≥CTCAE 2级）；
• 入组前任何干扰药物吸收的疾病或病症或患者无法口服呋喹替尼；
• 存在胃肠道疾病，例如活动性胃和十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎或入组前未切除肿瘤的活动性出血，或经研究者确定可能导致胃肠道出血或穿孔的其他病症；
• 入组前3个月内有明显出血倾向的证据或病史（3个月内出血>30 mL、吐血、黑便、便血）、咯血（4周内新鲜血>5 mL），或12个月内发生血栓栓塞事件（包括中风事件和/或短暂性脑缺血发作）；
• 活动性或不受控制的严重感染（≥ CTCAE v5.0 2 级感染）；
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。 已知有临床意义的肝脏疾病史，包括病毒性肝炎[已知的乙型肝炎病毒 (HBV) 携带者必须排除活动性 HBV 感染，即 HBV DNA 阳性（>1×10^4 拷贝/mL 或 >2000 IU/ml ）；已知丙型肝炎病毒感染（HCV）且HCV RNA阳性（>1×10^3拷贝/mL）]；
• 由于任何既往抗癌治疗而引起的高于 CTCAE v5.0 1 级或以上的未解决的毒性反应，不包括脱发、淋巴细胞减少症和奥沙利铂引起的≤ 2 级神经毒性；
• 怀孕（给药前妊娠试验阳性）或母乳喂养的女性；
• 入组前14天内接受过输血治疗、血液制品和造血因子，例如白蛋白和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）；
• 具有临床显着代谢异常、体格检查异常或实验室测试异常的任何其他疾病，根据研究者的判断，有理由怀疑患者患有不适合使用研究药物的疾病或病症（例如， ，有需要治疗的癫痫发作），或者会干扰研究结果的解释，或者会使患者处于高风险之中
• 尿常规提示尿蛋白≥2+且24小时尿蛋白量>1.0g者；
• 需要长期免疫抑制治疗或需要全身或局部免疫抑制皮质类固醇（>10 mg/天泼尼松或其他治疗激素）的并发症；
• 近一个月内使用过抗生素或益生菌制剂（益生菌糖果、益生菌粉、益生菌丸、益生菌果汁、益生菌酸奶、低聚糖等）
• 研究者认为不适合参加本研究的患者。