使用红外眼动追踪和认知测试研究多发性硬化症患者的眼动缺陷和认知障碍 (VisuMS)

正如前面的简要总结所述，这项临床研究旨在调查多发性硬化症 (MS) 中认知障碍与眼球运动问题之间的关系。

认知测试

认知障碍是多发性硬化症患者的常见症状。 最受影响的认知领域是信息处理速度和视觉记忆，但注意力、执行功能、工作记忆、视觉空间处理和言语记忆也会受到影响。 MS 领域描述和使用了不同的有效认知障碍 (CI) 筛查和评估工具。 本临床研究将使用 MS 简明国际认知评估 (BICAMS) 和起搏听觉序列附加测试 (PASAT) 的测试。 BICAMS 包括符号数字模态测试 (SDMT)，这是一项旨在评估信息处理速度的简短测试，并结合言语记忆测试（加州言语学习测试 - 第二版 (CLVT-II)）和空间记忆测试（简述）视觉空间记忆测试 - 修订版 (BVMT-R))。

SDMT 是一种认知筛查测试，被认为是多发性硬化症临床实践中最好的认知快速评估工具。 研究表明，测试分数与脑部 MRI 参数（包括病变负荷和心室容积）之间存在相关性。 SDMT 速度快（5 分钟）且易于访问，因为它不需要讲师的特定专业知识。 在此测试中，参与者会看到一张顶部有一个视觉键的纸，该键将数字 1 到 9 与九个符号配对。 下面，有一些行仅包含符号。 参与者必须在 90 秒内通过口头报告相应的数字来解码尽可能多的符号。 参与者将被允许用双指跟随他们正在解码的线条，并且能够大声说出他们的答案，以尽量减少受损（或减慢）书写的干扰。 当评估 SDMT 作为认知障碍的哨兵测试时，建议优化的截止分数为 40，敏感性为 0.91，特异性为 0.60。

CVLT-II 是一种言语/听觉记忆测试，已纳入多发性硬化症认知功能最低限度评估 (MACFIMS) 中。 该测试包含一个包含 16 项的单词列表，其中四个项目分别属于四个类别，随机排列。 评估员以比每秒读一个项目稍慢的速度向参与者以相同的顺序大声朗读该列表五次。 每次阅读列表后，参与者都需要以任何顺序回忆尽可能多的项目。 所以，最终的最高分是80分，每次最多16分。 CVLT-II 可在 5-10 分钟内完成。 该测试已在区分受雇的多发性硬化症患者与因多发性硬化症而未就业的患者方面得到验证。 当认知障碍被定义为低于标准平均值 1.5 个标准差时，建议分界线为 39 分。

BVMT-R 是一种依赖于视觉记忆的认知测试。 该测试是 MACFIMS 的一部分。 在 BICAMS 中，BVMTR T1-3 量表得到批准，这意味着前三个试验足以进行有效的评估。 BVMT-R T1-3 要求参与者检查总共 6 个抽象几何图形的 2 × 3 刺激阵列。 共有 3 次 10 秒的学习试验。 阵列被移除，参与者需要从记忆中绘制阵列，并在正确的位置绘制正确的形状。 每个数字得分为0-2分，因此每次试验的最高得分为12分，三轮试验后的最高总分为36分。 当评估分数为 17 分及以下时，即可确定认知障碍。

PASAT 是一项基于听觉处理速度和记忆力的测试。 最近，该测试已被纳入为多发性硬化症临床试验开发的临床测量工具，即多发性硬化症功能复合物（MSFC），作为认知的单一测量。 在此版本中，参与者每 3 秒就会听到一个数字（1-9），以录音带或光盘形式呈现。 当出现前两位数字时，参与者的任务是将它们相加并大声说出答案。 播放下一个数字后，他们将其添加到之前在磁带上听到的数字中，然后再次大声回答。 对于该系列中的每个后续数字重复此过程。 例如，当该系列以数字 3、5、6 和 2 开始时，正确答案将是 8（因为 3 + 5 = 8），然后是 11（因为 5 + 6= 11），最后是 8（因为 6 + 2 = 8）。 每部分的最高分数是 60 个正确答案。 （IE。 每个部分有 61 位数字）。 在确定正确总分时，重要的是要查看评分表上圈出的答案总数，其中包括参与者说出的正确答案总数以及自我更正答案。 建议从模拟试题开始，答对两次后，考官即可进行实际测试。 PASAT 相对较快（10-15 分钟）。 可能的截止分数为 40.1（敏感性 0.74，特异性 0.65）可以区分 MS 患者的 CI，准确度为 69%。 尽管如此，并没有定义理想的分界点。 如今，SDMT 的使用在临床试验中受到青睐，因为它速度更快且不需要特殊的听觉设备。

红外眼科检查

多发性硬化症的另一个常见症状是眼球运动问题。 这些患者常见的眼部疾病是核间性眼肌麻痹（INO）。 它是一种特定的共轭水平凝视障碍，其特征是水平扫视中内收眼相对于外展眼的运动减慢，这是由于内侧纵束（MLF）损伤所致。 这可能会导致（短暂的）复视或“视力模糊”，尤其是在水平凝视时。 INO 可以通过红外眼科检查来诊断，这是一种量化眼球运动的无创方法。 最近的研究表明，眼球运动可以反映大脑功能的某些方面，并提供对认知障碍的见解。 因此，本研究旨在利用红外眼图检查多发性硬化症中INO的患病率，将红外眼图检查对INO的诊断与医生的临床检查进行比较，最后探讨INO的存在与认知能力下降之间的关系。

将进行红外眼科检查以准确跟踪参与者的眼球运动。 将通过 EyeLink Portable Duo 眼动仪（加拿大渥太华 SR Research）根据瞳孔和角膜反射来评估眼球运动，以确定眼睛位置。 为了检测核间性眼肌麻痹 (INO)，研究人员将使用经过验证的标准化红外眼图方案“DEMoNS”的眼跳任务。 输出将以 2000 Hz 的频率进行采样。 将建立 EyeLink 桌面安装选项，而摄像机位于刺激显示器下方，参与者将坐在距显示器屏幕（华硕 VG248，使用的分辨率为 1920x1080 像素）92 厘米处，距眼动仪 52 厘米处。 使用下巴托可以帮助参与者保持头部稳定。 检查员位于参会人员左侧，可以在主机监视器上检查参会人员的信号稳定性和表现。 所有实验都将在昏暗的照明条件（20 至 50 Lux）下进行。

本研究将使用协议的支持扫视任务。 向不同方向进行扫视的可能性主要基于下运动神经元对六块眼外肌的控制。 三个眼运动核（n. 三、n. 四、n. VI）在脑干中具有核间连接（通过内侧纵束，MLF）并被运动前爆发神经元激活。 经验证的协议包含从中心到偏心位置（中心左侧或右侧 8 度或 15 度视角）的 12 次前扫视的五次试验。 每个位置在每次试验中以随机顺序被寻址三次。 首先，评估从 1.0 到 3.5 秒之间的随机持续时间的注视期开始，其中参与者注视显示器上显示的黑点。 在此注视期之后，偏心目标会出现 1.5 秒。 最后，中心目标重新出现，任务重新开始。 第一次试验之前是练习试验，其中包含四个亲眼跳。 主题说明如下：“看着圆圈，当它跳到另一个位置时跟随它。 目标只会水平移动。”

研究计划

该研究将是一项前瞻性观察性多中心、横断面队列研究。

梅尔斯布鲁克国家多发性硬化症中心 (NMSC) 将与 Miguel D'haeseleer 教授（神经病学）、Daphne Kos 教授（康复和研究协调员）和 Mieke D'hooge（神经心理学家）密切合作，招募患者。 无论何时，都有大约 80 名多发性硬化症患者在梅尔斯布鲁克国家多发性硬化症中心接受短期康复治疗。 此外，将从布鲁塞尔 UZ 神经病学部门的 MS 部门招募患者。 布鲁塞尔乌兹别克斯坦大学的 ​​MS 团队由 Ir. Dr. 教授组成。 Guy Nagels（系主任）、Miguel D'Haeseleer 教授、Marie D'Hooghe 教授、Stéphanie Hostenbach 博士和 Annick Van Merhaegen。

当患者满足纳入标准并主动知情同意时，我们将通过电话联系他们以安排就诊。 如果患者想了解更多信息，他们可以通过电话联系研究者。

在访问期间，患者将接受认知测试和红外眼科检查。 研究人员将从认知评估开始，其中包括 BICAMS 和 PASAT。 BICAMS 是一个 15 分钟长的神经心理学评估电池 (9)。 PASAT 通常持续 15-20 分钟。 认知测试总共需要大约 40 分钟。 随后，将进行红外眼图测量。 根据一项为红外眼科测量提供标准化且可重复的方案的研究，总实验持续时间为 21 分钟（不包括说明书）。 因此，眼科检查过程大约需要 30 分钟。 为确保每位患者有足够的时间并避免匆忙，每位患者的总就诊时间约为 1.5 小时。

第一次访问后，无需跟进。 如果之后出现任何问题，欢迎他们通过电话或电子邮件与我们联系。

患者可以出于任何原因随时退出研究。

质量保证计划/数据检查

测量后，必须将分析所需的变量导入Matlab。 分析将实现自动化，并由研究人员检查质量问题。 为了通过质量控制，必须捕获至少 50% 的 15 度扫视。 该代码要么由内部开发，要么向 Nij Bijvank 等人的作者请求。 等，2019。 内部开发此代码是可行的，因为主要发起人 Jeroen Van Schependom 在分析时间序列方面拥有丰富的经验，并且部分嵌入电子部门。

源数据验证

为了确保准确性和完整性，两名研究人员将评估和验证源数据。 任何差异都将根据良好临床实践指南进行记录和管理。

数据字典

为了量化 INO，研究人员将计算版本共轭失调指数 (VDI)，如 Nij Bijvank 等人所述。 等，2019。 VDI 描述了外展眼与内收眼的比率。 VDI 将通过峰值速度除以振幅和扫视轨迹曲线下的面积来计算。 对于某些分析，研究人员会将队列分为 INO 和非 INO。 为了定义 INO，将使用 Nij Bijvank 等人在 2019 年提到的截止值。 如果在左或右 15 度的前跳期间，VDI AUC 大于 1.174 和/或 VDI Pv/Am 大于 1.180，则患者将被分类为 INO 组。 这对应于 0.98 的特异性和 0.97 的敏感性（比较：MS 与健康对照）。

将记录的认知分数包括：

SDMT 分数，0 到 110 之间的数值

PASAT 分数，0 到 60 之间的数值

CVLT-II 分数，一个介于 0 到 80 之间的数值。

BVMT-R 分数，一个介于 0 到 36 之间的数值。

将记录的临床参数：

EDSS 分数，0 到 10 之间的数值

年龄，18 到 65 之间的数值

疾病持续时间，数值（年）

性别，女性或男性

标准操作程序 (SOP)

只有调查人员负责数据输入。 如前所述，分析将实现自动化，并由研究人员检查质量问题。

所有数据都将使用 VUB 提供的 One Drive 云服务进行收集、加密、分析并存储在专用共享点上，并通过密码保护进行保护。 该服务器上的所有文件将在研究结果发布结束 5 年后删除。

样本量评估

研究人员将使用 0.05 的单尾 alpha（因为假设较差的视觉扫描与较差的认知得分相关）、0.8 的功效（0.2 类型 II 错误率）和 ​​0.4 的相关系数（对应于 16） SDMT 方差的百分比由视力解释 - 这导致样本量为 37。为了安全起见并考虑到可能的数据质量问题，研究人员将在本研究中招募 N = 50 名患者。

制定缺失数据计划

在某些患者缺少某些参数的特殊情况下，这些患者将被排除在需要这些数据点的特定分析之外。

统计分析计划

研究人员将使用多线性模型并将不同（in）因变量转换为正态分布。 多个 INO 参数（VDI AUC 和 VDI Pv/Am，左和右）预计呈非正态分布。 这些值将进行对数变换以考虑厚尾分布。