A szklerózis multiplexben szenvedő betegek szemmozgási zavarainak és kognitív károsodásának tanulmányozása infravörös szemkövető és kognitív tesztek segítségével (VisuMS)

Amint azt a rövid összefoglalóban korábban leírtuk, ennek a klinikai vizsgálatnak az a célja, hogy megvizsgálja a kognitív károsodás és a szklerózis multiplexben (MS) szenvedő szemmozgások problémái közötti kapcsolatot.

Kognitív tesztek

A kognitív károsodás gyakori tünet az SM-ben szenvedő betegeknél. A leginkább érintett kognitív tartományok az információfeldolgozás sebessége és a vizuális memória, de a figyelem, a végrehajtó funkciók, a munkamemória, a térbeli feldolgozás és a verbális memória területei is érintettek lehetnek. A kognitív károsodás (CI) különböző érvényes szűrési és értékelési eszközei vannak leírtak és használtak az SM területén. Ez a klinikai vizsgálat a Brief International Cognitive Assessment for MS (BICAMS) és a paced audity serial additment (PASAT) tesztjeit fogja használni. A BICAMS a szimbólum-számjegy modalitási tesztből (SDMT) áll, egy rövid tesztből, amelynek célja az információfeldolgozás sebességének felmérése, a verbális memória (California Verbal Learning Test – Second Edition (CLVT-II)) és a térbeli memória (a rövid teszt) tesztjével kombinálva. Vizuális térbeli memória teszt – felülvizsgált (BVMT-R)).

Az SDMT egy kognitív szűrővizsgálat, amely a legjobb gyors kognitív értékelési eszköz a klinikai gyakorlatban SM-ben. A vizsgálatok kimutatták a korrelációt a teszteredmények és az agy MRI paraméterei között, beleértve a lézióterhelést és a kamrai térfogatot. Az SDMT gyors (5 perc) és könnyen hozzáférhető, mivel nem igényel speciális szakértelmet az oktatótól. Ebben a tesztben a résztvevők egy lapot kapnak, amelynek tetején egy vizuális kulcs található, amely 1-től 9-ig számjegyeket és kilenc szimbólumot párosít. Az alábbiakban csak szimbólumokat tartalmazó sorok találhatók. A résztvevőknek 90 másodperc alatt a lehető legtöbb szimbólumot kell dekódolniuk a megfelelő számjegy szóbeli jelentésével. A résztvevők mindkét ujjukkal követhetik a dekódolt sort, és hangosan kimondhatják a válaszaikat, hogy minimálisra csökkentsék a károsodott (vagy lelassult) írási zavarokat. Amikor az SDMT-t a kognitív károsodás őrszem tesztjeként értékelik, 40-es optimalizált cut-off pontszámot javasoltak, 0,91 érzékenységgel és 0,60 specificitással.

A CVLT-II egy verbális/auditív memóriateszt, amely már szerepelt a szklerózis multiplexben szenvedő kognitív funkciók minimális értékelésében (MACFIMS). Ez a teszt egy 16 elemből álló szólistát tartalmaz, amelyben a négy kategória mindegyikébe négy-négy elem tartozik, véletlenszerűen elrendezve. Az értékelő ezt a listát ötször, ugyanabban a sorrendben hangosan felolvassa a résztvevőnek, valamivel lassabb ütemben, mint egy tétel másodpercenként. A résztvevők kötelesek a lista minden egyes elolvasása után a lehető legtöbb tételt felidézni, tetszőleges sorrendben. Tehát a lehető legmagasabb pontszám a végén 80, próbánként maximum 16 pont. A CVLT-II 5-10 perc alatt elkészíthető. A tesztet az alkalmazott SM betegek és az SM miatt nem foglalkoztatott betegek megkülönböztetésében validálták. A 39-es küszöbértéket javasolják, ha a kognitív károsodást a normatív átlag alatti 1,5 szórásként határozzák meg.

A BVMT-R egy kognitív teszt, amely a vizuális memóriára támaszkodik. A teszt a MACFIMS része. A BICAMS-ben a BVMTR T1-3 skálát hagyják jóvá, ami azt jelenti, hogy az első három próba elegendő az érvényes értékeléshez. A BVMT-R T1-3 megköveteli a résztvevőtől, hogy megvizsgáljon egy összesen 6 absztrakt geometriai figurából álló 2 × 3-as ingertömböt. Három 10 másodperces tanulási próba van. A tömb eltávolításra kerül, és a résztvevőnek ki kell rajzolnia a tömböt a memóriából, a megfelelő alakzatokkal a megfelelő pozícióban. Minden figura 0-2 pontot kap, így a legmagasabb elérhető pontszám próbánként 12, a maximális összpontszám három próba után 36. Ha 17 és az alatti pontszámot értékelnek, kognitív károsodást lehet megállapítani.

A PASAT egy teszt, amely a hallási feldolgozási sebességen és a memórián alapul. A közelmúltban a teszt bekerült az SM klinikai vizsgálatokhoz kifejlesztett klinikai mérőeszközbe, a The Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) közé, a megismerés egyetlen mérőszámaként. Ebben a verzióban a résztvevő 3 másodpercenként egy számjegyet (1-9) hall, hangkazettán vagy CD-n. Amikor az első két számjegy megjelenik, a résztvevő feladata összeadni és hangosan kimondani a választ. A következő számjegy lejátszása után ezt hozzáadják a kazettán közvetlenül előtte hallott számhoz, és ismét hangosan válaszolnak. Ez a folyamat a sorozat minden következő számjegyével megismétlődik. Például, ha a sorozat 3-as, 5-ös, 6-os és 2-es számokkal kezdődik, a helyes válaszok 8 (mert 3 + 5 = 8), majd 11 (mert 5 + 6 = 11) és végül 8 (mert 6 + 2) = 8). A maximális pontszám szakaszonként 60 helyes válasz. (azaz. Minden résznél 61 számjegy szerepel). A helyes összpontszám meghatározásakor fontos megnézni a pontozólapon a bekarikázott válaszok összességét, amely tartalmazza a résztvevő által elmondott helyes válaszok összességét, valamint a saját maga által javított válaszokat. Javasoljuk, hogy egy gyakorló próbával kezdje, és két helyes válasz után a vizsgáztató folytathatja a tényleges tesztet. A PASAT viszonylag gyors (10-15 perc). A lehetséges 40,1-es küszöbérték (érzékenység 0,74 és specificitás 0,65) 69%-os pontossággal képes megkülönböztetni a CI-t SM betegekben. Ennek ellenére nincs meghatározva ideális határpont. Napjainkban a klinikai vizsgálatok során előnyben részesítik az SDMT használatát, mivel gyorsabb, és nincs szükség speciális hallókészülékre.

Infravörös okulográfia

Az SM másik gyakori tünete a szemmozgással kapcsolatos problémák. Ezeknél a betegeknél gyakori szembetegség az internukleáris ophthalmoplegia (INO). Ez egy specifikus konjugált horizontális pillantási rendellenesség, amelyet az adduktáló szem lelassult mozgása jellemez az elrabló szemhez képest vízszintes zsákokban, ami a mediális longitudinális fasciculus (MLF) károsodása következtében alakul ki. Ez (átmeneti) kettőslátáshoz vagy „elmosódáshoz” vezethet, különösen vízszintes pillantás esetén. Az INO-t infravörös okulográfia segítségével lehet diagnosztizálni, amely egy nem invazív módszer a szemmozgások számszerűsítésére. A legújabb kutatások azt mutatják, hogy a szemmozgások tükrözhetik az agyműködés bizonyos aspektusait, és betekintést nyújthatnak a kognitív károsodásokba. Ezért ennek a tanulmánynak az a célja, hogy megvizsgálja az INO prevalenciáját SM-ben infravörös okulográfia segítségével, összehasonlítsa az INO diagnózisát infravörös okulográfia segítségével az orvos által végzett klinikai vizsgálattal, és végül feltárja az INO jelenléte és a kognitív hanyatlás közötti kapcsolatot.

Infravörös okulográfiát alkalmaznak a résztvevők szemmozgásának pontos nyomon követésére. A szemmozgásokat egy EyeLink Portable Duo szemkövető (SR Research, Ottawa, Kanada) segítségével értékelik, amely a szaruhártya reflexiós pupilla alapján történik a szem helyzetének meghatározásához. Az internukleáris ophthalmoplegia (INO) kimutatására a kutatók a „DEMoNS” validált szabványos infravörös okulográfiai protokoll prosaccade feladatát fogják használni. A kimenet mintavételezése 2000 Hz-es frekvencián történik. Létrejön az EyeLink asztali rögzítési lehetőség, míg a kamera az ingerkijelző alatt helyezkedik el, és a résztvevő 92 cm távolságra ül a monitor képernyőjétől (ASUS VG248, 1920x1080 pixel felbontású) és 52 cm távolságra a szemkövetőtől. . A résztvevők fejstabilizálását álltámasz segíti elő. A vizsgáztató a résztvevő bal oldalán található, és ellenőrizheti a jel stabilitását és a résztvevő teljesítményét a fogadó monitoron. Minden kísérletet gyenge fényviszonyok mellett (20-50 Lux) végeznek.

Ez a tanulmány a protokoll pro-szakadikus feladatát fogja használni. A különböző irányú saccade készítésének lehetősége elsősorban a hat extra-okuláris izom alsó motoros neuronok általi szabályozásán alapul. A három szemmotoros mag (n. III, n. IV, n. VI) az agytörzsben internukleáris kapcsolatokkal rendelkeznek (a medialis longitudinális fasciculuson, MLF-en keresztül), és premotor burst neuronok aktiválják. A hitelesített protokoll öt próbát tartalmaz, 12 pro-szakkádot a középponttól egy excentrikus helyre, 8 vagy 15 fokos látószögben a középponttól balra vagy jobbra. Minden egyes helyszínt háromszor címeznek meg minden kísérletben, véletlenszerű sorrendben. Először az értékelés egy 1,0 és 3,5 másodperc közötti véletlenszerű rögzítési periódussal kezdődik, ahol a résztvevő a monitoron megjelenő fekete pontra rögzíti. A rögzítési időszak után az excentrikus célpont 1,5 másodpercre megjelenik. Végül a központi cél újra megjelenik, és a feladat újraindul. Az első tárgyalást gyakorlati próba előzi meg, amely négy pro-szakkádot tartalmaz. A tantárgyi utasítás a következő: "Nézd meg a kört, és kövesd, amikor egy másik pozícióba ugrik. A célpont csak vízszintesen fog elmozdulni."

Vizsgálati terv

A tanulmány egy prospektív megfigyelési többközpontú, keresztmetszeti kohorsz vizsgálat lesz.

A betegeket a Melsbroek Nemzeti SM Központban (NMSC) fogják toborozni Prof. Miguel D'haeseleerrel (neurológia), Prof. Daphne Kos-szal (rehabilitációs és kutatási koordinátor) és Mieke D'hooge-val (neuropszichológus) szorosan együttműködve. Minden pillanatban körülbelül 80 SM-beteg van rövid rehabilitációs felvételen a Melsbroek Nemzeti SM Központban. Ezenkívül az UZ Brüsszel neurológiai osztályának SM osztályáról toboroznak majd betegeket. Az UZ Brusselben az MS csapata Prof. Dr. Ir. Guy Nagels (osztályvezető), Prof. Dr. Miguel D'Haeseleer, Prof. Dr. Marie D'Hooghe, Dr. Stéphanie Hostenbach és Annick Van Merhaegen.

Ha a betegek megfelelnek a felvételi kritériumoknak, és aktív, tájékozott beleegyezését adják, telefonon felvesszük velük a kapcsolatot a látogatás időpontjának egyeztetése érdekében. Ha a betegek további információt szeretnének, telefonon felvehetik a kapcsolatot a vizsgálóval.

Látogatásuk során a betegek kognitív tesztelésnek és infravörös szemészeti vizsgálatnak vetik alá magukat. A nyomozók a kognitív értékelésekkel kezdik, amelyek magukban foglalják a BICAMS-t és a PASAT-ot. A BICAMS egy 15 perces neuropszichológiai értékelő akkumulátor (9). A PASAT általában 15-20 percig tart. Összességében a kognitív tesztelés körülbelül 40 percet vesz igénybe. Ezt követően az infravörös szemészeti mérések elvégzésére kerül sor. Egy tanulmány szerint, amely szabványosított és reprodukálható protokollt nyújtott az infravörös okulográfiai mérésekhez, a kísérlet teljes időtartama 21 perc volt, az utasítások nélkül. Így az okulográfiai folyamat nagyjából 30 percet vesz igénybe. Az egyes betegek számára elegendő idő biztosítása és a rohanás elkerülése érdekében a látogatás teljes időtartama betegenként körülbelül 1,5 óra lesz.

Az első látogatás után nincs szükség nyomon követésre. Ha utólag bármilyen kérdése merülne fel, szívesen állunk rendelkezésére telefonon vagy e-mailben.

A betegek bármikor, bármilyen okból kiléphetnek a vizsgálatból.

Minőségbiztosítási terv/adatellenőrzés

A mérés után az elemzéshez szükséges változókat importálni kell a Matlabba. Az elemzést automatizálják, és minőségi problémákat keresnek a kutatók. Ahhoz, hogy átmenjen a minőségellenőrzésen, a 15 fokos prosaccade-ok legalább 50%-át rögzíteni kell. Ezt a kódot vagy házon belül fejlesztik ki, vagy a Nij Bijvank et. szerzőitől kérik. al., 2019. Ennek a kódnak a házon belüli fejlesztése megvalósítható, mivel a fő promóter, Jeroen Van Schependom nagy tapasztalattal rendelkezik az idősorok elemzésében, és részben beágyazott az elektronikai részlegbe.

Forrásadatok ellenőrzése

A pontosság és teljesség érdekében két kutató értékeli és ellenőrzi a forrásadatokat. Az esetleges eltéréseket dokumentálni kell, és a Helyes Klinikai Gyakorlat irányelveivel összhangban kezeljük.

Adatszótár

Az INO mennyiségi meghatározásához a vizsgálók kiszámítják a változatos diszkonjugálási indexet (VDI), Nij Bijvank et. al., 2019. A VDI leírja az elrabló és az adduktáló szem arányát. A VDI-t a csúcssebességre kell kiszámítani, osztva az amplitúdóval és a szakadikus pálya görbe alatti területével. Egyes elemzésekhez a vizsgálók a kohorszt INO-ra és nem INO-ra osztják. Az INO meghatározásához a Nij Bijvank és munkatársai (2019) által említett határértékeket fogják használni. A betegek az INO csoportba kerülnek besorolásra, ha a 15 fokos bal vagy jobb oldali prosaccade során a VDI AUC nagyobb, mint 1,174 és/vagy ha a VDI Pv/Am nagyobb, mint 1,180. Ez 0,98-as specificitásnak és 0,97-es érzékenységnek felel meg (összehasonlítás: MS versus egészséges kontroll).

A rögzítésre kerülő kognitív pontszámok a következők:

SDMT pontszám, 0 és 110 közötti numerikus érték

A PASAT pontszám, 0 és 60 közötti numerikus érték

A CVLT-II pontszám, 0 és 80 közötti numerikus érték.

A BVMT-R pontszám, 0 és 36 közötti numerikus érték.

A rögzítésre kerülő klinikai paraméterek:

EDSS pontszám, 0 és 10 közötti numerikus érték

Életkor, 18 és 65 közötti számérték

A betegség időtartama, számérték (év)

Nem, nő vagy férfi

Szabványos működési eljárások (SOP)

Az adatbevitelért csak a nyomozók felelnek. Amint azt korábban leírtuk, az elemzést automatizálják, és minőségi problémákat keresnek a kutatók.

Minden adat gyűjtése, titkosítása, elemzése és tárolása egy dedikált megosztási ponton történik a VUB által biztosított One Drive felhőszolgáltatás segítségével, jelszavas védelemmel. Erről a szerverről az összes fájlt eltávolítjuk 5 évvel a kutatási eredmények közzététele után.

Mintaméret értékelése

A vizsgálók egy 0,05-ös alfa-értéket (mivel a hipotézis szerint a rosszabb vizuális szkennelés rosszabb kognitív pontszámokkal), 0,8-as hatványt (0,2 II. típusú hibaarány) és 0,4-es korrelációs együtthatót használnak, ami 16-nak felel meg. Az SDMT varianciájának %-a a látással magyarázható – ami 37-es mintamérethez vezet. A biztonság kedvéért és az esetleges adatminőségi problémák figyelembevétele érdekében a vizsgálók N = 50 beteget vesznek fel ebbe a vizsgálatba.

Tervezze meg a hiányzó adatokat

Abban a kivételes esetben, ha egyes betegeknél bizonyos paraméterek hiányoznak, azokat a betegeket kizárják a konkrét elemzésekből, amelyekhez ezekre az adatpontokra van szükség.

Statisztikai elemzési terv

A kutatók multilineáris modellt használnak, és különböző (független) változókat alakítanak át normál eloszlásba. Számos INO paraméter (VDI AUC és VDI Pv/Am, bal és jobb) várhatóan nem normális eloszlású. Ezeket az értékeket a rendszer naplótranszformációnak veti alá, hogy figyelembe vegye a zsírfarkú eloszlást.