Undersøgelse af øjenbevægelsesmangler og kognitiv svækkelse hos patienter med multipel sklerose ved hjælp af infrarød øjensporing og kognitive tests (VisuMS)

Som tidligere beskrevet i det korte resumé, har dette kliniske studie til formål at undersøge sammenhængen mellem kognitiv svækkelse og problemer med øjenbevægelser ved multipel sklerose (MS).

Kognitive tests

Kognitiv svækkelse er et almindeligt symptom hos patienter med MS. De mest berørte kognitive domæner er informationsbehandlingshastighed og visuel hukommelse, men også domænerne opmærksomhed, eksekutiv funktion, arbejdshukommelse, visuospatial behandling og verbal hukommelse kan blive påvirket. Der er forskellige valide screenings- og evalueringsværktøjer for kognitiv svækkelse (CI) beskrevet og brugt i MS-området. Denne kliniske undersøgelse vil bruge testene fra Brief International Cognitive Assessment for MS (BICAMS) og den paced auditive seriel additionstest (PASAT). BICAMS består af symbol digit modalities test (SDMT), en kort test, der har til formål at vurdere informationsbehandlingshastighed, kombineret med test for verbal hukommelse (California Verbal Learning Test - Second Edition (CLVT-II)) og rumlig hukommelse (the Brief Visuospatial hukommelsestest - Revideret (BVMT-R)).

SDMT er en kognitiv screeningstest, der betragtes som det bedste hurtige vurderingsværktøj for kognition i klinisk praksis i MS. Undersøgelser har vist sammenhængen mellem testresultaterne og hjerne-MR-parametre, herunder læsionsbelastning og ventrikulært volumen. SDMT er hurtig (5 minutter) og let tilgængelig, da den ikke kræver specifik ekspertise fra instruktøren. I denne test præsenteres deltagerne for et ark med på toppen en visuel nøgle, der parrer cifrene 1 til 9 med ni symboler. Nedenfor er der rækker, der kun indeholder symboler. Deltagerne skal afkode så mange symboler som muligt på 90 sekunder ved mundtligt at rapportere det tilsvarende ciffer. Deltagerne får lov til at følge den linje, de afkoder med begge fingre, og vil være i stand til at sige deres svar højt for at minimere interferens med nedsat (eller langsommere) skrivning. Ved vurdering af SDMT som en sentinel test for kognitiv svækkelse, er en optimeret cut-off score på 40 blevet foreslået med en sensitivitet på 0,91 og specificitet på 0,60.

CVLT-II er en verbal/auditiv hukommelsestest, som allerede er inkluderet i den minimale vurdering af kognitiv funktion ved multipel sklerose (MACFIMS). Denne test indeholder en ordliste på 16 punkter, med fire punkter, der tilhører hver af de fire kategorier, arrangeret tilfældigt. Bedømmeren læser denne liste højt fem gange i samme rækkefølge for deltageren, med en lidt langsommere hastighed end et punkt i sekundet. Deltagerne er forpligtet til at huske så mange punkter som muligt, i vilkårlig rækkefølge, efter hver læsning af listen. Så den højest mulige score i sidste ende er 80 med et maksimum på 16 point pr. forsøg. CVLT-II kan gennemføres på 5-10 minutter. Testen er blevet valideret til at differentiere beskæftigede MS-patienter fra patienter, der ikke er ansat på grund af MS. En cut-off score på 39 foreslås, når kognitiv svækkelse er defineret som 1,5 standardafvigelse under det normative gennemsnit.

BVMT-R er en kognitiv test, der er afhængig af visuel hukommelse. Testen er en del af MACFIMS. I BICAMS er BVMTR T1-3 skalaen godkendt, hvilket betyder, at de første tre forsøg er tilstrækkelige til en valid vurdering. BVMT-R T1-3 kræver, at deltageren inspicerer et 2 × 3 stimulusarray med i alt 6 abstrakte geometriske figurer. Der er tre læringsforsøg på 10 sek. Arrayet fjernes, og deltageren skal tegne arrayet fra hukommelsen med de korrekte former i den korrekte position. Hver figur får 0-2 point, så den højest opnåelige score er 12 pr. forsøg med en maksimal samlet score på 36 efter tre forsøg. Når en score på 17 og derunder vurderes, kan kognitiv svækkelse konstateres.

PASAT er en test baseret på auditiv behandlingshastighed og hukommelse. For nylig er testen blevet inkluderet i et udviklet klinisk måleværktøj til MS kliniske forsøg, The Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), som et enkelt mål for kognition. I denne version vil deltageren høre enkelte cifre (1-9) hvert 3. sekund, præsenteret på lydkassettebånd eller CD. Når de første to cifre er præsenteret, er deltagerens opgave at lægge dem sammen og sige svaret højt. Efter det næste ciffer er afspillet, føjer de dette til det, de hørte på båndet lige før det, og svarer igen højt. Denne proces gentages for hvert efterfølgende ciffer i serien. For eksempel, når serien starter med tallene 3, 5, 6 og 2, vil de rigtige svar være 8 (fordi 3 + 5 = 8), derefter 11 (fordi 5 + 6= 11) og til sidst 8 (fordi 6 + 2 = 8). Den maksimale score pr. afsnit er 60 rigtige svar. (dvs. 61 cifre præsenteres for hver del). Når du bestemmer den samlede korrekte score, er det vigtigt at se på det samlede antal af indkredsede svar på pointskemaet, som inkluderer det samlede antal korrekte svar sagt af deltageren såvel som de selvkorrigerede svar. Det anbefales at starte med et øveforsøg og efter to rigtige svar kan eksaminator gå videre til selve prøven. PASAT er relativt hurtig (10-15 minutter). En mulig cut-off score på 40,1 (sensitivitet 0,74 og specificitet 0,65) kan skelne CI hos MS-patienter med en nøjagtighed på 69 %. Ikke desto mindre er der ikke defineret noget ideelt afskæringspunkt. I dag foretrækkes brugen af ​​SDMT i kliniske forsøg, da det er hurtigere, og der ikke er krav om særligt auditivt udstyr.

Infrarød okulografi

Et andet almindeligt symptom ved MS er problemer med øjenbevægelser. En øjenlidelse, der almindeligvis ses hos disse patienter, er internuclear oftalmoplegi (INO). Det er en specifik konjugeret horisontal bliklidelse karakteriseret ved langsom bevægelse af det addukterende øje i forhold til det abducerende øje i horisontale saccader, som følge af beskadigelse af den mediale longitudinelle fasciculus (MLF). Dette kan føre til (forbigående) diplopi eller 'sløret syn', især ved vandret blik. INO kan diagnosticeres ved at bruge infrarød okulografi, en ikke-invasiv metode til at kvantificere øjenbevægelser. Nyere forskning peger på, at øjenbevægelser kan afspejle visse aspekter af hjernens funktion og give indsigt i kognitive svækkelser. Derfor sigter denne undersøgelse på at undersøge prævalensen af ​​INO i MS ved hjælp af infrarød okulografi, sammenligne diagnosen af ​​INO ved hjælp af infrarød okulografi med klinisk undersøgelse af en læge og til sidst undersøge forholdet mellem tilstedeværelsen af ​​INO og kognitiv tilbagegang.

Infrarød okulografi vil blive administreret for nøjagtigt at spore deltagernes øjenbevægelser. Øjenbevægelser vil blive vurderet gennem en EyeLink Portable Duo eye tracker (SR Research, Ottawa, Canada) baseret på pupil med hornhindereflektion til bestemmelse af øjenposition. For at påvise internukleær oftalmoplegi (INO) vil efterforskerne bruge prosaccade-opgaven i den validerede standardiserede infrarøde okulografiprotokol 'DEMoNS'. Output vil blive samplet ved en frekvens på 2000 Hz. EyeLink Desktop Mount muligheden vil blive etableret, hvorimod kameraet sidder under stimulus displayet, og deltageren vil sidde i en afstand på 92 cm fra monitorskærmen (ASUS VG248, opløsning på 1920x1080 pixels brugt) og 52 cm fra eye tracker . Deltagernes hovedstabilisering vil blive lettet ved hjælp af en hagestøtte. Eksaminatoren er placeret til venstre for deltageren og kan kontrollere stabiliteten af ​​signalet og deltagerens ydeevne på værtsmonitoren. Alle eksperimenter vil blive udført under svage lysforhold (20 til 50 Lux).

Denne undersøgelse vil bruge protokollens pro-sakkadiske opgave. Muligheden for at lave saccader i forskellige retninger er primært baseret på styring af de seks ekstraokulære muskler af de lavere motoriske neuroner. De tre okulære motoriske kerner (n. III, n. IV, n. VI) i hjernestammen har internukleære forbindelser (gennem den mediale longitudinal fasciculus, MLF) og aktiveres af præmotoriske burst-neuroner. Den validerede protokol indeholder fem forsøg med 12 pro-saccades fra midten til en excentrisk placering, enten 8 eller 15 graders synsvinkel til venstre eller højre for midten. Hvert sted adresseres tre gange i hvert forsøg, i en tilfældig rækkefølge. Først starter vurderingen med en fikseringsperiode med en tilfældig varighed mellem 1,0 og 3,5 sekunder, hvor deltageren fikserer sig på den sorte prik, der vises på monitoren. Efter denne fikseringsperiode vises det excentriske mål i 1,5 sekunder. Til sidst dukker det centrale mål op igen, og opgaven genstartes. Det første forsøg er forudgået af et praksisforsøg, der indeholder fire pro-saccades. Emnets instruktion er som følger: "Se på cirklen og følg den, når den hopper til en anden position. Målet vil kun blive forskudt vandret."

Undersøgelsesplan

Undersøgelsen vil være et prospektivt observationelt multicenter, tværsnits kohortestudie.

Patienter vil blive rekrutteret på det nationale MS Center Melsbroek (NMSC) i tæt samarbejde med prof. Miguel D'haeseleer (neurologi), prof. Daphne Kos (rehabiliterings- og forskningskoordinator) og Mieke D'hooge (neuropsykolog). På ethvert tidspunkt er omkring 80 MS-patienter i en kort genoptræningsindlæggelse på det nationale MS Center Melsbroek. Derudover vil patienter blive rekrutteret fra MS-afdelingen i neurologiafdelingen i UZ Bruxelles. MS-teamet ved UZ Brussel består af prof. Dr. Ir. Guy Nagels (afdelingschef), Prof. Dr. Miguel D'Haeseleer, Prof. Dr. Marie D'Hooghe, Dr. Stéphanie Hostenbach og Annick Van Merhaegen.

Når patienter opfylder inklusionskriterierne og giver aktivt informeret samtykke, vil de blive kontaktet telefonisk for at planlægge deres besøg. Hvis patienter ønsker mere information, kan de kontakte investigator på telefon.

Under deres besøg vil patienterne gennemgå kognitive tests og infrarød okulografi. Efterforskerne vil starte med de kognitive vurderinger, som inkluderer BICAMS og PASAT. BICAMS er et 15 minutter langt neuropsykologisk evalueringsbatteri (9). PASAT varer typisk 15-20 minutter. Alt i alt vil den kognitive test tage omkring 40 minutter. Herefter vil de infrarøde okulografimålinger blive udført. Ifølge en undersøgelse, der tilvejebragte en standardiseret og reproducerbar protokol for infrarøde okulografimålinger, var den samlede eksperimentvarighed 21 minutter, eksklusive instruktioner. Okulografiprocessen vil således tage omkring 30 minutter. For at sikre tilstrækkelig tid til hver patient og undgå at haste, vil den samlede varighed af besøget være cirka 1,5 time pr. patient.

Efter deres første besøg er der ikke behov for en opfølgning. Skulle der opstå spørgsmål efterfølgende, er de velkomne til at kontakte os på telefon eller mail.

Patienter kan trække sig fra undersøgelsen til enhver tid uanset årsag.

Kvalitetssikringsplan/ datatjek

Efter måling skal de variable, der er nødvendige til analyse, importeres til Matlab. Analysen vil blive automatiseret og kontrolleret for kvalitetsproblemer af forskere. For at bestå kvalitetskontrol skal mindst 50 % af prosaccades ved 15 grader fanges. Denne kode vil enten blive udviklet internt eller vil blive anmodet om fra forfatterne af Nij Bijvank et. al., 2019. Det er muligt at udvikle denne kode internt, da hovedpromotoren Jeroen Van Schependom har stor erfaring med at analysere tidsserier og er delvist indlejret i elektronikafdelingen.

Bekræftelse af kildedata

For at sikre nøjagtighed og fuldstændighed vil to forskere evaluere og verificere kildedataene. Eventuelle uoverensstemmelser vil blive dokumenteret og håndteret i overensstemmelse med retningslinjerne for god klinisk praksis.

Dataordbog

For at kvantificere INO vil efterforskerne beregne det versionelle dyskonjugationsindeks (VDI), som beskrevet af Nij Bijvank et. al., 2019. VDI beskriver forholdet mellem det abdukterende og det addukerende øje. VDI vil blive beregnet for tophastighed divideret med amplitude og arealet under kurven for den saccadiske bane. For nogle analyser vil efterforskerne opdele kohorten i INO og ikke-INO. For at definere INO vil de afskæringer, der er nævnt af Nij Bijvank et al., 2019, blive brugt. Patienter vil blive klassificeret i INO-gruppen, hvis VDI AUC under prosaccades ved 15 grader til venstre eller højre er mere end 1,174 og/eller hvis VDI Pv/Am er mere end 1,180. Dette svarer til en specificitet på 0,98 og en sensitivitet på 0,97 (sammenligning: MS versus sund kontrol).

Kognitive scores, der vil blive registreret, er:

SDMT-score, en numerisk værdi mellem 0 og 110

PASAT-score, en numerisk værdi mellem 0 og 60

CVLT-II-score, en numerisk værdi mellem 0 og 80.

BVMT-R-score, en numerisk værdi mellem 0 og 36.

Kliniske parametre, der vil blive registreret:

EDSS-score, en numerisk værdi mellem 0 og 10

Alder, en numerisk værdi mellem 18 og 65

Sygdomsvarighed, en numerisk værdi (år)

Køn, kvinde eller mand

Standarddriftsprocedurer (SOP'er)

Kun efterforskerne vil være ansvarlige for dataindtastning. Som tidligere beskrevet vil analysen blive automatiseret og kontrolleret for kvalitetsproblemer af forskere.

Alle data vil blive indsamlet, krypteret, analyseret og gemt på et dedikeret sharepoint ved hjælp af One Drive-skytjenesten leveret af VUB, sikret med adgangskodebeskyttelse. Alle filer fra denne server vil blive fjernet 5 år efter udløbet af offentliggørelsen af ​​forskningsresultaterne.

Vurdering af prøvestørrelse

Efterforskerne vil bruge en ensidet alfa på 0,05 (da hypotesen er, at dårligere visuel scanning vil relatere til dårligere kognitive scores), en power på 0,8 (0,2 Type II fejlrate) og en korrelationskoefficient på 0,4 - svarende til 16 % af variansen af ​​SDMT forklares af synet - hvilket fører til en stikprøvestørrelse på 37. For at være på den sikre side og for at tage højde for mulige datakvalitetsproblemer vil efterforskerne rekruttere N = 50 patienter i denne undersøgelse.

Planlæg for manglende data

I det særlige tilfælde, hvor nogle parametre mangler for nogle patienter, vil disse patienter blive udelukket fra de specifikke analyser, som disse datapunkter er nødvendige for.

Plan for statistiske analyser

Forskerne vil bruge en multilineær model og transformere forskellige (u)afhængige variable til en normalfordeling. Adskillige INO-parametre (VDI AUC og VDI Pv/Am, venstre og højre) forventes at være ikke-normalfordelte. Disse værdier vil blive udsat for en log-transformation for at tage højde for fedthalefordelingen.