Изучение дефицита движений глаз и когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом с использованием инфракрасного отслеживания глаз и когнитивных тестов (VisuMS)

Как описано ранее в кратком изложении, данное клиническое исследование направлено на изучение связи между когнитивными нарушениями и проблемами с движениями глаз при рассеянном склерозе (РС).

Когнитивные тесты

Когнитивные нарушения являются частым симптомом у пациентов с рассеянным склерозом. Наиболее затронутыми когнитивными областями являются скорость обработки информации и зрительная память, но также могут быть затронуты области внимания, исполнительных функций, рабочей памяти, зрительно-пространственной обработки и вербальной памяти. Существуют различные действующие инструменты скрининга и оценки когнитивных нарушений (КИ), описанные и используемые в области рассеянного склероза. В этом клиническом исследовании будут использоваться тесты Краткой международной когнитивной оценки рассеянного склероза (BICAMS) и стимулированного слухового серийного теста сложения (PASAT). BICAMS состоит из теста модальностей символов и цифр (SDMT), короткого теста, направленного на оценку скорости обработки информации, в сочетании с тестами на вербальную память (Калифорнийский тест на вербальное обучение - второе издание (CLVT-II)) и пространственную память (Краткий тест). Тест зрительно-пространственной памяти - пересмотренный (BVMT-R)).

SDMT — это когнитивный скрининговый тест, который считается лучшим инструментом быстрой оценки когнитивных функций в клинической практике при рассеянном склерозе. Исследования показали корреляцию между результатами тестов и параметрами МРТ головного мозга, включая нагрузку на очаг поражения и объем желудочков. SDMT проходит быстро (5 минут) и легко доступен, поскольку не требует от инструктора особых знаний. В этом тесте участникам предоставляется лист с визуальным ключом вверху, который объединяет цифры от 1 до 9 с девятью символами. Ниже расположены строки, содержащие только символы. Участники должны за 90 секунд расшифровать как можно больше символов, устно сообщив соответствующую цифру. Участникам будет разрешено следить за строкой, которую они расшифровывают, двумя пальцами, и они смогут произносить свои ответы вслух, чтобы свести к минимуму влияние нарушенного (или замедленного) письма. При оценке SDMT как дозорного теста на когнитивные нарушения был предложен оптимизированный пороговый балл 40 с чувствительностью 0,91 и специфичностью 0,60.

CVLT-II — это тест вербальной/слуховой памяти, который уже включен в Минимальную оценку когнитивных функций при рассеянном склерозе (MACFIMS). Этот тест содержит список слов из 16 элементов, по четыре элемента, принадлежащих к каждой из четырех категорий, расположенных случайным образом. Эксперт зачитывает участнику этот список вслух пять раз в одном и том же порядке, со скоростью немного медленнее, чем один элемент в секунду. Участникам необходимо вспомнить как можно больше пунктов в любом порядке после каждого прочтения списка. Таким образом, максимально возможный балл в итоге составляет 80 при максимуме 16 баллов за попытку. CVLT-II можно выполнить за 5–10 минут. Тест был одобрен для дифференциации работающих пациентов с рассеянным склерозом от пациентов, не трудоустроенных из-за рассеянного склероза. Пороговый балл 39 предлагается, когда когнитивные нарушения определяются как стандартное отклонение на 1,5 ниже нормативного среднего значения.

BVMT-R — это когнитивный тест, основанный на зрительной памяти. Тест является частью MACFIMS. В BICAMS утверждена шкала BVMTR T1-3, что означает, что первых трех испытаний достаточно для достоверной оценки. BVMT-R T1-3 требует от участника проверки массива стимулов 2 × 3, состоящего в общей сложности из 6 абстрактных геометрических фигур. Есть три обучающих испытания по 10 с. Массив удаляется, и участник должен нарисовать массив по памяти, расположив правильные фигуры в правильном положении. Каждая фигура получает 0–2 балла, поэтому максимально возможный балл за попытку — 12, а максимальная общая сумма баллов — 36 после трех попыток. При оценке 17 баллов и ниже можно констатировать когнитивные нарушения.

PASAT — это тест, основанный на скорости слуховой обработки и памяти. Недавно этот тест был включен в разработанный инструмент клинических измерений для клинических испытаний рассеянного склероза, «Функциональный композит рассеянного склероза» (MSFC), в качестве единого показателя когнитивных функций. В этой версии участник будет слышать отдельные цифры (1–9) каждые 3 секунды, представленные на аудиокассете или компакт-диске. Когда будут предъявлены первые две цифры, задача участника — сложить их и произнести ответ вслух. После того, как озвучена следующая цифра, они добавляют ее к той, которую услышали на пленке непосредственно перед ней, и снова отвечают вслух. Этот процесс повторяется для каждой последующей цифры в серии. Например, если ряд начинается с цифр 3, 5, 6 и 2, правильными ответами будут 8 (потому что 3 + 5 = 8), затем 11 (потому что 5 + 6 = 11) и, наконец, 8 (потому что 6 + 2). = 8). Максимальный балл за раздел — 60 правильных ответов. (т.е. Для каждой части представлена ​​61 цифра). При определении общего количества правильных баллов важно учитывать общее количество ответов, обведенных кружком, в бланке оценки, которое включает в себя общее количество правильных ответов, сказанных участником, а также ответы, исправленные самостоятельно. Рекомендуется начать с практического испытания, и после двух правильных ответов экзаменатор может приступить к реальному тесту. PASAT работает относительно быстро (10-15 минут). Возможный пороговый балл 40,1 (чувствительность 0,74 и специфичность 0,65) позволяет отличить КИ у пациентов с рассеянным склерозом с точностью 69%. Тем не менее, идеальной точки отсечения не существует. В настоящее время в клинических исследованиях предпочитают использовать SDMT, поскольку он быстрее и не требует специального слухового оборудования.

Инфракрасная окулография

Еще одним распространенным симптомом рассеянного склероза являются проблемы с движениями глаз. Заболеванием глаз, обычно наблюдаемым у этих пациентов, является межъядерная офтальмоплегия (ИНО). Это специфическое сопряжённое расстройство горизонтального взгляда, характеризующееся замедлением движения приводящего глаза относительно отводящего глаза в горизонтальных саккадах, возникающее в результате повреждения медиального продольного пучка (МЛП). Это может привести к (преходящей) диплопии или «затуманиванию зрения», особенно при горизонтальном взгляде. ИНО можно диагностировать с помощью инфракрасной окулографии — неинвазивного метода количественной оценки движений глаз. Недавние исследования показывают, что движения глаз могут отражать определенные аспекты функций мозга и давать представление о когнитивных нарушениях. Таким образом, это исследование направлено на изучение распространенности ИНО при рассеянном склерозе с помощью инфракрасной окулографии, сравнение диагностики ИНО с помощью инфракрасной окулографии с клиническим обследованием врача и, наконец, изучение связи между наличием ИНО и снижением когнитивных функций.

Для точного отслеживания движений глаз участников будет проводиться инфракрасная окулография. Движения глаз будут оцениваться с помощью айтрекера EyeLink Portable Duo (SR Research, Оттава, Канада) на основе зрачков с отражением от роговицы для определения положения глаз. Чтобы обнаружить межъядерную офтальмоплегию (INO), исследователи будут использовать задачу просаккады утвержденного стандартизированного протокола инфракрасной окулографии «DEMoNS». Выходной сигнал будет дискретизироваться с частотой 2000 Гц. Будет установлена ​​опция EyeLink Desktop Mount, при этом камера будет располагаться под дисплеем стимула, а участник будет сидеть на расстоянии 92 см от экрана монитора (ASUS VG248, используемое разрешение 1920x1080 пикселей) и 52 см от айтрекера. . Стабилизации головы участников будет способствовать использование подставки для подбородка. Экзаменатор располагается слева от участника и может проверить стабильность сигнала и работоспособность участника на главном мониторе. Все эксперименты будут проводиться в условиях слабого освещения (от 20 до 50 люкс).

В этом исследовании будет использоваться про-саккадическая задача протокола. Возможность совершать саккады в разных направлениях основана, прежде всего, на контроле нижних мотонейронов над шестью экстраокулярными мышцами. Три двигательных ядра глаза (n. III, н. IV, н. VI) в стволе мозга имеют межъядерные связи (через медиальный продольный пучок, МЛФ) и активируются премоторными импульсными нейронами. Утвержденный протокол содержит пять испытаний 12 просаккад от центра к эксцентрическому месту, под углом 8 или 15 градусов влево или вправо от центра. К каждой локации обращаются трижды в каждом испытании в случайном порядке. Сначала оценка начинается с периода фиксации случайной продолжительностью от 1,0 до 3,5 секунды, во время которого участник концентрируется на черной точке, отображаемой на мониторе. После этого периода фиксации эксцентричная мишень появляется на 1,5 секунды. Наконец, центральная цель снова появится, и задача перезапустится. Первому испытанию предшествует практическое испытание, содержащее четыре просаккады. Инструкция предмета следующая: «Посмотрите на круг и проследите за ним, когда он перейдет в другое положение. Цель будет смещаться только горизонтально».

План расследования

Исследование будет представлять собой проспективное обсервационное многоцентровое перекрестное когортное исследование.

Пациенты будут набираться в Национальном центре рассеянного склероза в Мельсбруке (NMSC) в тесном сотрудничестве с профессором Мигелем Д'Хезелиром (неврология), профессором Дафной Кос (координатор реабилитации и исследований) и Мике Д'Хоге (нейропсихолог). В любой момент времени около 80 пациентов с рассеянным склерозом находятся на краткосрочной реабилитации в Национальном центре рассеянного склероза в Мельсбруке. Кроме того, пациенты будут набраны из отделения рассеянного склероза неврологического отделения УЗ Брюсселя. В команду MS в УЗ Брюсселе входят профессор, доктор медицинских наук. Гай Нагельс (заведующий отделением), профессор доктор Мигель Д'Хазелер, профессор доктор Мари Д'Хуг, доктор Стефани Хостенбах и Анник Ван Мерхеген.

Когда пациенты соответствуют критериям включения и дают активное информированное согласие, с ними свяжутся по телефону, чтобы запланировать визит. Если пациенты хотят получить дополнительную информацию, они могут связаться с исследователем по телефону.

Во время визита пациенты пройдут когнитивное тестирование и инфракрасную окулографию. Исследователи начнут с когнитивных тестов, которые включают BICAMS и PASAT. BICAMS представляет собой 15-минутную серию нейропсихологических исследований (9). PASAT обычно длится 15-20 минут. В целом когнитивное тестирование займет около 40 минут. После этого будут проведены инфракрасные окулографические измерения. Согласно исследованию, в котором был предоставлен стандартизированный и воспроизводимый протокол измерений инфракрасной окулографии, общая продолжительность эксперимента составила 21 минуту, не считая инструкций. Таким образом, процесс окулографии займет примерно 30 минут. Чтобы обеспечить достаточно времени для каждого пациента и избежать спешки, общая продолжительность визита составит примерно 1,5 часа на одного пациента.

После первого визита нет необходимости в последующем наблюдении. Если после этого возникнут какие-либо вопросы, они могут связаться с нами по телефону или электронной почте.

Пациенты могут выйти из исследования в любое время по любой причине.

План обеспечения качества/проверка данных

После измерения переменные, необходимые для анализа, необходимо импортировать в Matlab. Анализ будет автоматизирован и проверен исследователями на предмет проблем с качеством. Для прохождения контроля качества необходимо захватить не менее 50% просаккад под углом 15 градусов. Этот код будет либо разработан собственными силами, либо будет запрошен у авторов Nij Bijvank et. др., 2019. Разработка этого кода возможна собственными силами, поскольку главный промоутер Йерун Ван Шепендом имеет большой опыт анализа временных рядов и частично работает в отделе электроники.

Проверка исходных данных

Чтобы обеспечить точность и полноту, два исследователя оценят и проверят исходные данные. Любые несоответствия будут документироваться и устраняться в соответствии с рекомендациями надлежащей клинической практики.

Словарь данных

Для количественной оценки INO исследователи рассчитают индекс версии версии несопряжения (VDI), как описано Nij Bijvank et. др., 2019. VDI описывает соотношение отводящего и приводящего глаза. VDI будет рассчитываться для пиковой скорости, разделенной на амплитуду и площадь под кривой саккадической траектории. Для некоторых анализов исследователи разделят группу на INO и не-INO. Для определения INO будут использоваться пороговые значения, упомянутые Ниджем Биджванком и др., 2019. Пациенты будут отнесены к группе ИНО, если во время просаккад под углом 15 градусов влево или вправо VDI AUC превышает 1,174 и/или если VDI Pv/Am превышает 1,180. Это соответствует специфичности 0,98 и чувствительности 0,97 (сравнение: MS и здоровый контроль).

Когнитивные оценки, которые будут записаны:

Оценка SDMT, числовое значение от 0 до 110.

Оценка PASAT, числовое значение от 0 до 60.

Оценка CVLT-II — числовое значение от 0 до 80.

Оценка BVMT-R — числовое значение от 0 до 36.

Клинические параметры, которые будут записываться:

Оценка EDSS, числовое значение от 0 до 10.

Возраст, числовое значение от 18 до 65.

Длительность заболевания, числовое значение (лет)

Пол, женский или мужской

Стандартные операционные процедуры (СОП)

Ответственность за ввод данных будут нести только следователи. Как описано ранее, анализ будет автоматизирован и проверен исследователями на предмет проблем с качеством.

Все данные будут собираться, шифроваться, анализироваться и храниться на выделенной общей точке с использованием облачного сервиса One Drive, предоставляемого VUB, защищенного паролем. Все файлы с этого сервера будут удалены через 5 лет после окончания публикации результатов исследования.

Оценка размера выборки

Исследователи будут использовать одностороннюю альфу 0,05 (поскольку гипотеза заключается в том, что худшее визуальное сканирование будет связано с худшими когнитивными показателями), степень 0,8 (0,2 коэффициента ошибок типа II) и коэффициент корреляции 0,4, что соответствует 16. % дисперсии SDMT объясняется зрением, что приводит к размеру выборки 37. На всякий случай и для учета возможных проблем с качеством данных исследователи наберут N = 50 пациентов в это исследование.

Планирование недостающих данных

В исключительном случае, когда некоторые параметры отсутствуют у некоторых пациентов, эти пациенты будут исключены из конкретного анализа, для которого необходимы эти данные.

План статистического анализа

Исследователи будут использовать полилинейную модель и преобразовывать различные (не)зависимые переменные в нормальное распределение. Ожидается, что некоторые параметры INO (VDI AUC и VDI Pv/Am, слева и справа) будут иметь ненормальное распределение. Эти значения будут подвергнуты логарифмическому преобразованию для учета распределения с толстым хвостом.