Untersuchung von Augenbewegungsdefiziten und kognitiven Beeinträchtigungen bei Patienten mit Multipler Sklerose mithilfe von Infrarot-Eye-Tracking und kognitiven Tests (VisuMS)

Wie bereits in der kurzen Zusammenfassung beschrieben, zielt diese klinische Studie darauf ab, den Zusammenhang zwischen kognitiver Beeinträchtigung und Problemen mit Augenbewegungen bei Multipler Sklerose (MS) zu untersuchen.

Kognitive Tests

Eine kognitive Beeinträchtigung ist ein häufiges Symptom bei Patienten mit MS. Die am stärksten betroffenen kognitiven Bereiche sind die Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit und das visuelle Gedächtnis, aber auch die Bereiche Aufmerksamkeit, exekutive Funktion, Arbeitsgedächtnis, visuell-räumliche Verarbeitung und verbales Gedächtnis können betroffen sein. Es gibt verschiedene gültige Screening- und Bewertungsinstrumente für kognitive Beeinträchtigungen (CI), die im MS-Bereich beschrieben und verwendet werden. In dieser klinischen Studie werden die Tests des Brief International Cognitive Assessment for MS (BICAMS) und des Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) verwendet. Das BICAMS besteht aus dem Symbol Digit Modality Test (SDMT), einem kurzen Test zur Beurteilung der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit, kombiniert mit Tests für das verbale Gedächtnis (der California Verbal Learning Test – Second Edition (CLVT-II)) und das räumliche Gedächtnis (der Brief Visuell-räumlicher Gedächtnistest – überarbeitet (BVMT-R)).

Der SDMT ist ein kognitiver Screening-Test, der als das beste Schnellbewertungsinstrument der Kognition in der klinischen Praxis bei MS gilt. Studien haben die Korrelation zwischen den Testergebnissen und MRT-Parametern des Gehirns, einschließlich Läsionslast und Ventrikelvolumen, gezeigt. Der SDMT ist schnell (5 Minuten) und leicht zugänglich, da keine besonderen Fachkenntnisse des Kursleiters erforderlich sind. Bei diesem Test wird den Teilnehmern ein Blatt vorgelegt, auf dem sich oben ein visueller Schlüssel befindet, der die Ziffern 1 bis 9 mit neun Symbolen verbindet. Darunter befinden sich Zeilen, die nur Symbole enthalten. Die Teilnehmer müssen in 90 Sekunden so viele Symbole wie möglich entschlüsseln, indem sie die entsprechende Ziffer verbal melden. Den Teilnehmern wird gestattet, der Zeile, die sie entschlüsseln, mit beiden Fingern zu folgen und sie können ihre Antworten laut aussprechen, um Störungen durch beeinträchtigtes (oder verlangsamtes) Schreiben zu minimieren. Bei der Beurteilung des SDMT als Sentinel-Test für kognitive Beeinträchtigungen wurde ein optimierter Cut-off-Score von 40 mit einer Sensitivität von 0,91 und einer Spezifität von 0,60 vorgeschlagen.

Der CVLT-II ist ein verbaler/auditiver Gedächtnistest, der bereits in das Minimal Assessment of Cognitive Function in Multiple Sclerosis (MACFIMS) aufgenommen wurde. Dieser Test enthält eine Wortliste mit 16 Elementen, wobei vier Elemente zu jeder der vier Kategorien gehören und zufällig angeordnet sind. Der Prüfer liest dem Teilnehmer diese Liste fünfmal in derselben Reihenfolge vor, etwas langsamer als ein Element pro Sekunde. Die Teilnehmer müssen sich nach jedem Lesen der Liste an so viele Punkte wie möglich in beliebiger Reihenfolge erinnern. Die höchstmögliche Punktzahl liegt am Ende also bei 80 mit maximal 16 Punkten pro Versuch. Der CVLT-II kann in 5–10 Minuten abgeschlossen werden. Der Test wurde validiert, um erwerbstätige MS-Patienten von Patienten zu unterscheiden, die aufgrund von MS nicht erwerbstätig waren. Ein Cut-Off-Score von 39 wird vorgeschlagen, wenn die kognitive Beeinträchtigung als 1,5 Standardabweichung unter dem normativen Mittelwert definiert ist.

Der BVMT-R ist ein kognitiver Test, der auf dem visuellen Gedächtnis basiert. Der Test ist Teil des MACFIMS. Im BICAMS ist die BVMTR T1-3-Skala zugelassen, was bedeutet, dass die ersten drei Versuche für eine valide Beurteilung ausreichen. Beim BVMT-R T1-3 muss der Teilnehmer ein 2 × 3-Stimulusarray mit insgesamt 6 abstrakten geometrischen Figuren untersuchen. Es gibt drei Lernversuche à 10 Sekunden. Das Array wird entfernt und der Teilnehmer muss das Array mit den richtigen Formen an der richtigen Position aus dem Gedächtnis zeichnen. Jede Figur erhält 0-2 Punkte, die höchste erreichbare Punktzahl liegt also bei 12 pro Versuch, mit einer maximalen Gesamtpunktzahl von 36 nach drei Versuchen. Bei einem Wert von 17 und darunter könnte eine kognitive Beeinträchtigung festgestellt werden.

Der PASAT ist ein Test, der auf der auditiven Verarbeitungsgeschwindigkeit und dem Gedächtnis basiert. Kürzlich wurde der Test als einzelnes Maß für die Kognition in ein entwickeltes klinisches Messinstrument für klinische MS-Studien, den Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), aufgenommen. In dieser Version hört der Teilnehmer alle 3 Sekunden einzelne Ziffern (1-9), präsentiert auf einer Audiokassette oder CD. Wenn die ersten beiden Ziffern präsentiert werden, besteht die Aufgabe des Teilnehmers darin, diese zu addieren und die Antwort laut auszusprechen. Nachdem die nächste Ziffer abgespielt wurde, fügen sie diese zu der Ziffer hinzu, die sie direkt davor auf dem Band gehört hatten, und antworten erneut laut. Dieser Vorgang wiederholt sich für jede weitere Ziffer in der Reihe. Wenn die Reihe beispielsweise mit den Zahlen 3, 5, 6 und 2 beginnt, wären die richtigen Antworten 8 (weil 3 + 5 = 8), dann 11 (weil 5 + 6= 11) und schließlich 8 (weil 6 + 2). = 8). Die maximale Punktzahl pro Abschnitt beträgt 60 richtige Antworten. (d. h. Für jeden Teil werden 61 Ziffern dargestellt. Bei der Ermittlung der richtigen Gesamtpunktzahl ist es wichtig, sich die Gesamtzahl der eingekreisten Antworten auf dem Bewertungsbogen anzusehen, die die Gesamtzahl der vom Teilnehmer angegebenen richtigen Antworten sowie die selbst korrigierten Antworten umfasst. Es wird empfohlen, mit einem Übungstest zu beginnen und nach zwei richtigen Antworten kann der Prüfer mit dem eigentlichen Test fortfahren. Der PASAT ist relativ schnell (10-15 Minuten). Ein möglicher Cut-off-Score von 40,1 (Sensitivität 0,74 und Spezifität 0,65) kann CI bei MS-Patienten mit einer Genauigkeit von 69 % unterscheiden. Dennoch gibt es keinen definierten idealen Grenzwert. Heutzutage wird die Verwendung des SDMT in klinischen Studien bevorzugt, da es schneller ist und keine spezielle Hörausrüstung erforderlich ist.

Infrarot-Okulographie

Ein weiteres häufiges Symptom bei MS sind Probleme mit den Augenbewegungen. Eine bei diesen Patienten häufig auftretende Augenerkrankung ist die internukleäre Ophthalmoplegie (INO). Es handelt sich um eine spezifische konjugierte horizontale Blickstörung, die durch eine verlangsamte Bewegung des adduzierenden Auges relativ zum abduzierenden Auge in horizontalen Sakkaden gekennzeichnet ist und auf eine Schädigung des medialen Längsfaszikulus (MLF) zurückzuführen ist. Dies kann zu (vorübergehender) Diplopie oder „Verschwommenheit des Sehens“ führen, insbesondere beim horizontalen Blick. INO kann mithilfe der Infrarot-Okulographie diagnostiziert werden, einer nichtinvasiven Methode zur Quantifizierung von Augenbewegungen. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Augenbewegungen bestimmte Aspekte der Gehirnfunktion widerspiegeln und Einblicke in kognitive Beeinträchtigungen geben können. Daher zielt diese Studie darauf ab, die Prävalenz von INO bei MS mithilfe der Infrarot-Okulographie zu untersuchen, die Diagnose von INO mithilfe der Infrarot-Okulographie mit der klinischen Untersuchung durch einen Arzt zu vergleichen und schließlich den Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von INO und dem kognitiven Rückgang zu untersuchen.

Um die Augenbewegungen der Teilnehmer genau zu verfolgen, wird eine Infrarot-Okulographie durchgeführt. Augenbewegungen werden mit einem EyeLink Portable Duo Eyetracker (SR Research, Ottawa, Kanada) anhand der Pupille mit Hornhautreflexion zur Bestimmung der Augenposition beurteilt. Um internukleäre Ophthalmoplegie (INO) zu erkennen, werden die Forscher die Prosakkadenaufgabe des validierten standardisierten Infrarot-Okulographieprotokolls „DEMoNS“ verwenden. Die Ausgabe wird mit einer Frequenz von 2000 Hz abgetastet. Es wird die Option „EyeLink Desktop Mount“ eingerichtet, wobei die Kamera unterhalb des Stimulus-Displays sitzt und der Teilnehmer in einem Abstand von 92 cm vom Monitorbildschirm (ASUS VG248, verwendete Auflösung 1920 x 1080 Pixel) und 52 cm vom Eyetracker sitzt . Die Stabilisierung des Kopfes der Teilnehmer wird durch eine Kinnstütze erleichtert. Der Prüfer befindet sich links vom Teilnehmer und kann auf dem Host-Monitor die Stabilität des Signals und die Leistung des Teilnehmers überprüfen. Alle Experimente werden unter schwachen Lichtbedingungen (20 bis 50 Lux) durchgeführt.

Diese Studie wird die prosakkadische Aufgabe des Protokolls nutzen. Die Möglichkeit, Sakkaden in verschiedene Richtungen auszuführen, beruht in erster Linie auf der Steuerung der sechs Augenmuskeln durch die unteren Motoneuronen. Die drei motorischen Augenkerne (n. III, n. IV, n. VI) im Hirnstamm verfügen über internukleäre Verbindungen (durch den medialen Längsfasciculus, MLF) und werden durch prämotorische Burst-Neuronen aktiviert. Das validierte Protokoll enthält fünf Versuche mit 12 Pro-Sakkaden vom Zentrum zu einem exzentrischen Ort, entweder 8 oder 15 Grad Sichtwinkel links oder rechts vom Zentrum. Jeder Standort wird in jedem Versuch dreimal in zufälliger Reihenfolge angesprochen. Zunächst beginnt die Bewertung mit einer Fixierungsperiode mit einer zufälligen Dauer zwischen 1,0 und 3,5 Sekunden, in der der Teilnehmer den auf dem Monitor angezeigten schwarzen Punkt fixiert. Nach dieser Fixierungsperiode erscheint das exzentrische Ziel für 1,5 Sekunden. Schließlich erscheint das zentrale Ziel wieder und die Aufgabe wird neu gestartet. Dem ersten Versuch geht ein Übungsversuch voraus, der vier Pro-Sakkaden enthält. Die Fachanweisung lautet wie folgt: „Schauen Sie sich den Kreis an und folgen Sie ihm, wenn er an eine andere Position springt.“ Das Ziel wird nur horizontal verschoben.“

Untersuchungsplan

Bei der Studie handelt es sich um eine prospektive beobachtende multizentrische Kohorten-Querschnittsstudie.

Die Rekrutierung der Patienten erfolgt am National MS Centre Melsbroek (NMSC) in enger Zusammenarbeit mit Prof. Miguel D'haeseleer (Neurologie), Prof. Daphne Kos (Rehabilitations- und Forschungskoordinatorin) und Mieke D'hooge (Neuropsychologin). Zu jedem Zeitpunkt befinden sich etwa 80 MS-Patienten in einer kurzen Rehabilitationsaufnahme im Nationalen MS-Zentrum Melsbroek. Darüber hinaus werden Patienten aus der MS-Abteilung im neurologischen Flügel der UZ Brüssel rekrutiert. Das MS-Team an der UZ Brüssel besteht aus Prof. Dr. Ir. Guy Nagels (Abteilungsleiter), Prof. Dr. Miguel D'Haeseleer, Prof. Dr. Marie D'Hooghe, Dr. Stéphanie Hostenbach und Annick Van Merhaegen.

Wenn Patienten die Einschlusskriterien erfüllen und eine aktive Einverständniserklärung abgeben, werden sie telefonisch kontaktiert, um ihren Besuch zu vereinbaren. Wenn Patienten weitere Informationen wünschen, können sie den Prüfarzt telefonisch kontaktieren.

Während ihres Besuchs werden die Patienten kognitiven Tests und einer Infrarot-Okulographie unterzogen. Die Ermittler beginnen mit den kognitiven Beurteilungen, zu denen das BICAMS und das PASAT gehören. Das BICAMS ist eine 15-minütige neuropsychologische Bewertungsbatterie (9). Der PASAT dauert normalerweise 15–20 Minuten. Insgesamt dauert der kognitive Test etwa 40 Minuten. Anschließend werden die Infrarot-Okulographie-Messungen durchgeführt. Laut einer Studie, die ein standardisiertes und reproduzierbares Protokoll für Infrarot-Okulographiemessungen bereitstellte, betrug die gesamte Versuchsdauer 21 Minuten, ohne Anweisungen. Daher dauert der Okulographievorgang etwa 30 Minuten. Um genügend Zeit für jeden Patienten zu gewährleisten und Hektik zu vermeiden, beträgt die Gesamtdauer des Besuchs pro Patient etwa 1,5 Stunden.

Nach dem ersten Besuch ist keine Nachuntersuchung erforderlich. Sollten im Nachhinein Fragen auftauchen, können Sie sich gerne telefonisch oder per E-Mail an uns wenden.

Patienten können die Studie jederzeit und ohne Angabe von Gründen abbrechen.

Qualitätssicherungsplan/Datenprüfungen

Nach der Messung müssen die zur Analyse benötigten Variablen in Matlab importiert werden. Die Analyse wird automatisiert und von Forschern auf Qualitätsprobleme überprüft. Um die Qualitätskontrolle zu bestehen, müssen mindestens 50 % der Prosakkaden bei 15 Grad erfasst werden. Dieser Code wird entweder intern entwickelt oder bei den Autoren von Nij Bijvank et. angefordert. al., 2019. Die interne Entwicklung dieses Codes ist möglich, da der Hauptentwickler Jeroen Van Schependom über umfassende Erfahrung in der Analyse von Zeitreihen verfügt und teilweise in die Elektronikabteilung eingebettet ist.

Überprüfung der Quelldaten

Um Genauigkeit und Vollständigkeit sicherzustellen, werden zwei Forscher die Quelldaten auswerten und verifizieren. Eventuelle Unstimmigkeiten werden dokumentiert und im Einklang mit den Leitlinien der Guten Klinischen Praxis behandelt.

Datenwörterbuch

Um INO zu quantifizieren, berechnen die Forscher den Versionsdyskonjugationsindex (VDI), wie von Nij Bijvank et. al., 2019. Der VDI beschreibt das Verhältnis des abduzierenden zum adduzierenden Auge. Der VDI wird aus der Spitzengeschwindigkeit dividiert durch die Amplitude und die Fläche unter der Kurve der Sakkadenbahn berechnet. Für einige Analysen teilen die Forscher die Kohorte in INO und Nicht-INO auf. Zur Definition von INO werden die von Nij Bijvank et al., 2019 genannten Grenzwerte verwendet. Patienten werden in die INO-Gruppe eingeteilt, wenn während Prosakkaden bei 15 Grad nach links oder rechts die VDI-AUC mehr als 1,174 beträgt und/oder wenn der VDI-Pv/Am mehr als 1,180 beträgt. Dies entspricht einer Spezifität von 0,98 und einer Sensitivität von 0,97 (Vergleich: MS versus gesunde Kontrolle).

Zu den kognitiven Werten, die aufgezeichnet werden, gehören:

SDMT-Score, ein numerischer Wert zwischen 0 und 110

Der PASAT-Score, ein numerischer Wert zwischen 0 und 60

Der CVLT-II-Score, ein numerischer Wert zwischen 0 und 80.

Der BVMT-R-Score, ein numerischer Wert zwischen 0 und 36.

Klinische Parameter, die aufgezeichnet werden:

EDSS-Score, ein numerischer Wert zwischen 0 und 10

Alter, ein numerischer Wert zwischen 18 und 65

Krankheitsdauer, ein numerischer Wert (Jahre)

Geschlecht, weiblich oder männlich

Standardarbeitsanweisungen (SOPs)

Für die Dateneingabe sind ausschließlich die Ermittler verantwortlich. Wie zuvor beschrieben, wird die Analyse automatisiert und von den Forschern auf Qualitätsprobleme überprüft.

Alle Daten werden gesammelt, verschlüsselt, analysiert und auf einem dedizierten Sharepoint über den von der VUB bereitgestellten Cloud-Dienst One Drive gespeichert, der durch einen Passwortschutz geschützt ist. Alle Dateien von diesem Server werden 5 Jahre nach Ende der Veröffentlichung der Forschungsergebnisse entfernt.

Beurteilung der Stichprobengröße

Die Forscher werden ein einseitiges Alpha von 0,05 verwenden (da die Hypothese lautet, dass schlechteres visuelles Scannen mit schlechteren kognitiven Werten zusammenhängt), eine Potenz von 0,8 (0,2 Typ-II-Fehlerrate) und einen Korrelationskoeffizienten von 0,4 – entsprechend 16 % der Varianz des SDMT werden durch das Sehvermögen erklärt – was zu einer Stichprobengröße von 37 führt. Um auf der sicheren Seite zu sein und mögliche Probleme mit der Datenqualität zu berücksichtigen, werden die Forscher N = 50 Patienten für diese Studie rekrutieren.

Planen Sie fehlende Daten ein

Im Ausnahmefall, dass bei einigen Patienten einige Parameter fehlen, werden diejenigen Patienten von den spezifischen Analysen ausgeschlossen, für die diese Datenpunkte benötigt werden.

Statistischer Analyseplan

Die Forscher werden ein multilineares Modell verwenden und verschiedene (un)abhängige Variablen in eine Normalverteilung umwandeln. Es wird erwartet, dass mehrere INO-Parameter (VDI AUC und VDI Pv/Am, links und rechts) nicht normalverteilt sind. Diese Werte werden einer Protokolltransformation unterzogen, um der Fat-Tailed-Verteilung Rechnung zu tragen.