Onderzoek naar oogbewegingstekorten en cognitieve stoornissen bij patiënten met multiple sclerose met behulp van infrarood oogtracking en cognitieve tests (VisuMS)

Zoals eerder beschreven in de korte samenvatting, heeft dit klinische onderzoek tot doel de relatie tussen cognitieve stoornissen en problemen met oogbewegingen bij multiple sclerose (MS) te onderzoeken.

Cognitieve tests

Cognitieve stoornissen zijn een veel voorkomend symptoom bij patiënten met MS. De meest getroffen cognitieve domeinen zijn de snelheid van informatieverwerking en het visuele geheugen, maar ook de domeinen aandacht, uitvoerende functies, werkgeheugen, visueel-ruimtelijke verwerking en verbaal geheugen kunnen worden beïnvloed. Er zijn verschillende geldige screening- en evaluatie-instrumenten voor cognitieve stoornissen (CI) beschreven en gebruikt op het gebied van MS. Deze klinische studie zal gebruik maken van de tests van de Brief International Cognitive Assessment for MS (BICAMS) en de paced auditory serial addion test (PASAT). De BICAMS bestaat uit de symbol digit modalities test (SDMT), een korte test gericht op het beoordelen van de snelheid van informatieverwerking, gecombineerd met tests voor verbaal geheugen (de California Verbal Learning Test - Second Edition (CLVT-II)) en ruimtelijk geheugen (de Brief Visuospatiële geheugentest - herzien (BVMT-R)).

De SDMT is een cognitieve screeningstest die wordt beschouwd als het beste snelle beoordelingsinstrument voor cognitie in de klinische praktijk bij MS. Studies hebben de correlatie aangetoond tussen de testscores en MRI-parameters van de hersenen, waaronder laesiebelasting en ventriculair volume. De SDMT is snel (5 minuten) en gemakkelijk toegankelijk omdat er geen specifieke expertise van de instructeur voor nodig is. Bij deze test krijgen de deelnemers een blad te zien met bovenaan een visuele sleutel die de cijfers 1 tot en met 9 koppelt aan negen symbolen. Hieronder staan ​​rijen die alleen symbolen bevatten. De deelnemers moeten in 90 seconden zoveel mogelijk symbolen decoderen door het bijbehorende cijfer mondeling te melden. De deelnemers mogen de lijn die ze aan het decoderen zijn met beide vingers volgen en kunnen hun antwoorden hardop uitspreken om interferentie van slecht (of vertraagd) schrijven te minimaliseren. Bij het beoordelen van de SDMT als schildwachttest voor cognitieve stoornissen is een geoptimaliseerde grensscore van 40 voorgesteld, met een sensitiviteit van 0,91 en specificiteit van 0,60.

De CVLT-II is een verbale/auditieve geheugentest, die al is opgenomen in de Minimal Assessment of Cognitive Function in Multiple Sclerosis (MACFIMS). Deze test bevat een woordenlijst met 16 items, met vier items die tot elk van de vier categorieën behoren, willekeurig gerangschikt. De beoordelaar leest deze lijst vijf keer in dezelfde volgorde hardop voor aan de deelnemer, in een iets langzamer tempo dan één item per seconde. De deelnemers moeten na elke lezing van de lijst zoveel mogelijk items in willekeurige volgorde oproepen. De hoogst mogelijke score is dus uiteindelijk 80 met een maximum van 16 punten per poging. De CVLT-II kan in 5-10 minuten worden voltooid. De test is gevalideerd bij het onderscheiden van werkende MS-patiënten en patiënten die niet werken vanwege MS. Er wordt een grensscore van 39 voorgesteld wanneer cognitieve stoornissen worden gedefinieerd als een standaarddeviatie van 1,5 onder het normatieve gemiddelde.

De BVMT-R is een cognitieve test die afhankelijk is van het visuele geheugen. De test maakt deel uit van het MACFIMS. In de BICAMS is de BVMTR T1-3 schaal goedgekeurd, wat betekent dat de eerste drie proeven voldoende zijn voor een geldige beoordeling. De BVMT-R T1-3 vereist dat de deelnemer een 2 × 3 stimulusarray van in totaal 6 abstracte geometrische figuren inspecteert. Er zijn drie leerproeven van 10 s. De array wordt verwijderd en de deelnemer moet de array uit het geheugen tekenen, met de juiste vormen op de juiste positie. Elk figuur krijgt 0-2 punten, dus de hoogst haalbare score is 12 per poging met een maximale totaalscore van 36 na drie pogingen. Wanneer een score van 17 of lager wordt beoordeeld, kan er sprake zijn van cognitieve stoornissen.

De PASAT is een test gebaseerd op auditieve verwerkingssnelheid en geheugen. Onlangs is de test opgenomen in een ontwikkeld klinisch meetinstrument voor klinische onderzoeken naar MS, The Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), als een enkele maatstaf voor cognitie. In deze versie hoort de deelnemer elke 3 seconden enkele cijfers (1-9), gepresenteerd op audiocassette of compact disc. Wanneer de eerste twee cijfers worden gepresenteerd, is het de taak van de deelnemer om deze bij elkaar op te tellen en het antwoord hardop uit te spreken. Nadat het volgende cijfer is gespeeld, voegen ze dit toe aan het cijfer dat ze vlak daarvoor op de band hoorden en antwoorden ze opnieuw hardop. Dit proces herhaalt zich voor elk volgend cijfer in de reeks. Als de reeks bijvoorbeeld begint met de getallen 3, 5, 6 en 2, zijn de juiste antwoorden 8 (omdat 3 + 5 = 8), vervolgens 11 (omdat 5 + 6 = 11) en ten slotte 8 (omdat 6 + 2 = 8). De maximale score per onderdeel bedraagt ​​60 juiste antwoorden. (d.w.z. Voor elk onderdeel worden 61 cijfers weergegeven). Bij het bepalen van de totale juiste score is het belangrijk om te kijken naar het totaal van de omcirkelde antwoorden op het scoreformulier, inclusief het totaal van de door de deelnemer genoemde juiste antwoorden en de zelfgecorrigeerde antwoorden. Het is aan te raden om te beginnen met een oefenproef en na twee goede antwoorden kan de examinator overgaan tot de daadwerkelijke toets. De PASAT is relatief snel (10-15 minuten). Een mogelijke afkapscore van 40,1 (gevoeligheid 0,74 en specificiteit 0,65) kan CI bij MS-patiënten onderscheiden met een nauwkeurigheid van 69%. Er is echter geen ideaal afkappunt gedefinieerd. Tegenwoordig krijgt het gebruik van de SDMT de voorkeur in klinische onderzoeken, omdat het sneller is en er geen speciale auditieve apparatuur nodig is.

Infrarood oculografie

Een ander veel voorkomend symptoom bij MS zijn problemen met oogbewegingen. Een oogaandoening die vaak bij deze patiënten voorkomt, is internucleaire oftalmoplegie (INO). Het is een specifieke geconjugeerde horizontale blikstoornis die wordt gekenmerkt door een vertraagde beweging van het adductieve oog ten opzichte van het abductieve oog in horizontale saccades, als gevolg van schade aan de mediale longitudinale fasciculus (MLF). Dit kan leiden tot (voorbijgaande) diplopie of 'waas zicht', vooral tijdens horizontaal kijken. INO kan worden gediagnosticeerd met behulp van infraroodoculografie, een niet-invasieve methode voor het kwantificeren van oogbewegingen. Recent onderzoek wijst uit dat oogbewegingen bepaalde aspecten van de hersenfunctie kunnen weerspiegelen en inzicht kunnen verschaffen in cognitieve stoornissen. Daarom heeft deze studie tot doel de prevalentie van INO bij MS te onderzoeken met behulp van infraroodoculografie, de diagnose van INO met behulp van infraroodoculografie te vergelijken met klinisch onderzoek door een arts en ten slotte de relatie tussen de aanwezigheid van INO en cognitieve achteruitgang te onderzoeken.

Om de oogbewegingen van de deelnemers nauwkeurig te volgen, wordt infraroodoculografie toegediend. Oogbewegingen zullen worden beoordeeld via een EyeLink Portable Duo eye tracker (SR Research, Ottawa, Canada) op basis van pupil met hoornvliesreflectie voor het bepalen van de oogpositie. Om internucleaire oftalmoplegie (INO) te detecteren, zullen de onderzoekers de prosaccade-taak van het gevalideerde gestandaardiseerde infraroodoculografieprotocol 'DEMoNS' gebruiken. De uitvoer wordt bemonsterd met een frequentie van 2000 Hz. De EyeLink Desktop Mount-optie wordt ingesteld, waarbij de camera onder het stimulusdisplay zit en de deelnemer op een afstand van 92 cm van het monitorscherm zit (ASUS VG248, gebruikte resolutie van 1920x1080 pixels) en 52 cm van de eyetracker . De hoofdstabilisatie van de deelnemers wordt vergemakkelijkt met behulp van een kinsteun. De examinator bevindt zich links van de deelnemer en kan de stabiliteit van het signaal en de prestatie van de deelnemer controleren op de hostmonitor. Alle experimenten zullen worden uitgevoerd bij weinig licht (20 tot 50 lux).

Deze studie zal gebruik maken van de pro-saccadische taak van het protocol. De mogelijkheid om saccades in verschillende richtingen te maken is voornamelijk gebaseerd op de aansturing van de zes extra-oculaire spieren door de lagere motorneuronen. De drie oculaire motorkernen (n. III, zn. IV, n. VI) in de hersenstam hebben internucleaire verbindingen (via de mediale longitudinale fasciculus, MLF) en worden geactiveerd door premotor burst-neuronen. Het gevalideerde protocol bevat vijf proeven van 12 pro-saccades vanuit het midden naar een excentrische locatie, met een visuele hoek van 8 of 15 graden links of rechts van het midden. Elke locatie wordt in elke proef driemaal aangesproken, in willekeurige volgorde. Ten eerste begint het assessment met een fixatieperiode met een willekeurige duur tussen 1,0 en 3,5 seconden, waarbij de deelnemer fixeert op de zwarte stip die op de monitor wordt weergegeven. Na deze fixatieperiode verschijnt het excentrische doel gedurende 1,5 seconde. Ten slotte verschijnt het centrale doel opnieuw en wordt de taak opnieuw gestart. De eerste proef wordt voorafgegaan door een oefenproef, bestaande uit vier pro-saccades. De onderwerpinstructie luidt als volgt: "Kijk naar de cirkel en volg deze wanneer deze naar een andere positie springt. Het doel zal alleen horizontaal worden verplaatst."

Onderzoeksplan

Het onderzoek zal een prospectief observationeel multicenter, cross-sectioneel cohortonderzoek zijn.

Patiënten zullen worden gerekruteerd in het Nationaal MS Centrum Melsbroek (NMSC) in nauwe samenwerking met prof. Miguel D'haeseleer (Neurologie), prof. Daphne Kos (revalidatie- en onderzoekscoördinator) en Mieke D'hooge (neuropsycholoog). Op ieder moment bevinden zich ongeveer 80 MS-patiënten in een korte revalidatie-opname in het Nationaal MS Centrum Melsbroek. Daarnaast zullen patiënten worden gerekruteerd vanuit de MS-afdeling in de neurologievleugel van UZ Brussel. Het MS-team van UZ Brussel bestaat uit Prof. Dr. Ir. Guy Nagels (departementshoofd), prof. dr. Miguel D'Haeseleer, prof. dr. Marie D'Hooghe, dr. Stéphanie Hostenbach en Annick Van Merhaegen.

Wanneer patiënten aan de inclusiecriteria voldoen en actieve geïnformeerde toestemming geven, worden ze telefonisch gecontacteerd om hun bezoek te plannen. Indien patiënten meer informatie wensen, kunnen zij telefonisch contact opnemen met de onderzoeker.

Tijdens hun bezoek zullen patiënten cognitieve tests en infraroodoculografie ondergaan. De onderzoekers beginnen met de cognitieve beoordelingen, waaronder de BICAMS en de PASAT. De BICAMS is een neuropsychologische evaluatiereeks van 15 minuten (9). De PASAT duurt doorgaans 15-20 minuten. In totaal zullen de cognitieve tests ongeveer 40 minuten duren. Hierna zullen de infraroodoculografiemetingen worden gedaan. Volgens een onderzoek dat een gestandaardiseerd en reproduceerbaar protocol voor infraroodoculografiemetingen opleverde, bedroeg de totale duur van het experiment 21 minuten, exclusief instructies. Het oculografieproces duurt dus ongeveer 30 minuten. Om voldoende tijd voor elke patiënt te garanderen en haast te voorkomen, zal de totale duur van het bezoek ongeveer 1,5 uur per patiënt bedragen.

Na hun eerste bezoek is er geen vervolgbezoek nodig. Mochten er daarna nog vragen zijn, dan kunt u altijd contact met ons opnemen via telefoon of e-mail.

Patiënten kunnen zich op elk moment en om welke reden dan ook terugtrekken uit het onderzoek.

Kwaliteitsborgingsplan/gegevenscontroles

Na de meting moeten de variabelen die nodig zijn voor de analyse in Matlab worden geïmporteerd. De analyse wordt geautomatiseerd en door onderzoekers gecontroleerd op kwaliteitsproblemen. Om de kwaliteitscontrole te doorstaan, moet ten minste 50% van de prosaccades op 15 graden worden vastgelegd. Deze code zal ofwel in eigen beheer worden ontwikkeld, ofwel worden opgevraagd bij de auteurs van Nij Bijvank et. al., 2019. Het in eigen huis ontwikkelen van deze code is haalbaar aangezien hoofdpromotor Jeroen Van Schependom uitgebreide ervaring heeft met het analyseren van tijdreeksen en deels ingebed is binnen de elektronica-afdeling.

Verificatie van brongegevens

Om nauwkeurigheid en volledigheid te garanderen, zullen twee onderzoekers de brongegevens evalueren en verifiëren. Eventuele discrepanties zullen worden gedocumenteerd en beheerd in overeenstemming met de Good Clinical Practice-richtlijnen.

Gegevenswoordenboek

Om INO te kwantificeren, zullen de onderzoekers de versiedysconjugacy-index (VDI) berekenen, zoals beschreven door Nij Bijvank et. al., 2019. De VDI beschrijft de verhouding tussen het ontvoerende en het adductieve oog. De VDI wordt berekend voor de pieksnelheid gedeeld door de amplitude en het gebied onder de curve van het saccadische traject. Voor sommige analyses verdelen de onderzoekers het cohort in INO en niet-INO. Om INO te definiëren zullen de door Nij Bijvank et al., 2019 genoemde grenswaarden worden gebruikt. Patiënten worden in de INO-groep ingedeeld als, tijdens prosaccades bij 15 graden links of rechts, de VDI AUC groter is dan 1,174 en/of als de VDI Pv/Am groter is dan 1,180. Dit komt overeen met een specificiteit van 0,98 en een sensitiviteit van 0,97 (vergelijking: MS versus gezonde controle).

Cognitieve scores die worden geregistreerd zijn:

SDMT-score, een numerieke waarde tussen 0 en 110

De PASAT-score, een numerieke waarde tussen 0 en 60

De CVLT-II-score, een numerieke waarde tussen 0 en 80.

De BVMT-R-score, een numerieke waarde tussen 0 en 36.

Klinische parameters die zullen worden geregistreerd:

EDSS-score, een numerieke waarde tussen 0 en 10

Leeftijd, een numerieke waarde tussen 18 en 65

Ziekteduur, een numerieke waarde (jaren)

Geslacht, vrouwelijk of mannelijk

Standaard operationele procedures (SOP's)

Alleen de onderzoekers zijn verantwoordelijk voor de gegevensinvoer. Zoals eerder beschreven zal de analyse worden geautomatiseerd en door onderzoekers worden gecontroleerd op kwaliteitsproblemen.

Alle gegevens worden verzameld, gecodeerd, geanalyseerd en opgeslagen op een speciaal sharepoint met behulp van de One Drive-clouddienst van de VUB, beveiligd met wachtwoordbeveiliging. Alle bestanden van deze server worden 5 jaar na het einde van de publicatie van de onderzoeksresultaten verwijderd.

Beoordeling van de steekproefomvang

De onderzoekers zullen een eenzijdige alfa van 0,05 gebruiken (aangezien de hypothese is dat slechtere visuele scanning verband houdt met slechtere cognitieve scores), een power van 0,8 (0,2 Type II-foutpercentage) en een correlatiecoëfficiënt van 0,4 - wat overeenkomt met 16 % van de variantie van de SDMT wordt verklaard door gezichtsvermogen - wat leidt tot een steekproefomvang van 37. Voor de zekerheid en om rekening te houden met mogelijke problemen met de gegevenskwaliteit, zullen de onderzoekers N = 50 patiënten rekruteren voor dit onderzoek.

Plan voor ontbrekende gegevens

In het uitzonderlijke geval dat bij sommige patiënten bepaalde parameters ontbreken, worden die patiënten uitgesloten van de specifieke analyses waarvoor deze datapunten nodig zijn.

Statistisch analyseplan

De onderzoekers zullen een multilineair model gebruiken en verschillende (on)afhankelijke variabelen transformeren naar een normale verdeling. Er wordt verwacht dat verschillende INO-parameters (VDI AUC en VDI Pv/Am, links en rechts) niet-normaal verdeeld zijn. Deze waarden zullen worden onderworpen aan een logtransformatie om rekening te houden met de dikstaartverdeling.