Badanie deficytów ruchu gałek ocznych i zaburzeń poznawczych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym za pomocą śledzenia wzroku w podczerwieni i testów poznawczych (VisuMS)

Jak opisano wcześniej w krótkim podsumowaniu, to badanie kliniczne ma na celu zbadanie związku pomiędzy zaburzeniami funkcji poznawczych a problemami z ruchami gałek ocznych w stwardnieniu rozsianym (SM).

Testy poznawcze

Upośledzenie funkcji poznawczych jest częstym objawem u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Najbardziej dotknięte domeny poznawcze to szybkość przetwarzania informacji i pamięć wzrokowa, ale może to również mieć wpływ na domeny uwagi, funkcji wykonawczych, pamięci roboczej, przetwarzania wzrokowo-przestrzennego i pamięci werbalnej. Istnieją różne ważne narzędzia badań przesiewowych i oceny zaburzeń funkcji poznawczych (CI), opisane i stosowane w dziedzinie stwardnienia rozsianego. W tym badaniu klinicznym zostaną wykorzystane testy Krótkiej Międzynarodowej Oceny Poznawczej dla stwardnienia rozsianego (BICAMS) i test dodawania serii słuchowych w trybie stymulującym (PASAT). BICAMS składa się z testu modalności cyfr symbolicznych (SDMT), krótkiego testu mającego na celu ocenę szybkości przetwarzania informacji, połączonego z testami pamięci werbalnej (Californijski Test Uczenia się Werbalnego – wydanie drugie (CLVT-II)) i pamięci przestrzennej (Krótki Test pamięci wzrokowo-przestrzennej – poprawiony (BVMT-R)).

SDMT jest przesiewowym testem funkcji poznawczych, uważanym za najlepsze narzędzie szybkiej oceny funkcji poznawczych w praktyce klinicznej w leczeniu stwardnienia rozsianego. Badania wykazały korelację między wynikami testów a parametrami MRI mózgu, w tym obciążeniem zmianami i objętością komór. SDMT jest szybkie (5 minut) i łatwo dostępne, ponieważ nie wymaga specjalistycznej wiedzy od instruktora. W tym teście uczestnicy otrzymują arkusz z kluczem wizualnym na górze, który łączy cyfry od 1 do 9 z dziewięcioma symbolami. Poniżej znajdują się wiersze zawierające same symbole. Uczestnicy muszą w ciągu 90 sekund odszyfrować jak najwięcej symboli, podając ustnie odpowiednią cyfrę. Uczestnicy będą mogli śledzić dekodowaną linię obydwoma palcami i będą mogli wypowiadać swoje odpowiedzi na głos, aby zminimalizować zakłócenia spowodowane upośledzonym (lub spowolnionym) pisaniem. Oceniając SDMT jako test wartowniczy zaburzeń funkcji poznawczych, zasugerowano zoptymalizowany wynik odcięcia wynoszący 40, przy czułości 0,91 i swoistości 0,60.

CVLT-II to test pamięci werbalnej/słuchowej, który został już uwzględniony w Minimalnej ocenie funkcji poznawczych w stwardnieniu rozsianym (MACFIMS). Ten test zawiera 16-elementową listę słów, z czterema pozycjami należącymi do każdej z czterech kategorii, ułożonymi losowo. Osoba oceniająca czyta tę listę na głos uczestnikowi pięć razy w tej samej kolejności, nieco wolniej niż jedna pozycja na sekundę. Po każdym czytaniu listy uczestnicy mają obowiązek przypomnieć sobie jak najwięcej pozycji w dowolnej kolejności. Zatem najwyższy możliwy wynik to 80, a maksymalnie 16 punktów na próbę. CVLT-II można ukończyć w 5-10 minut. Test został sprawdzony w odróżnianiu zatrudnionych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym od pacjentów niepracujących z powodu stwardnienia rozsianego. Sugeruje się punkt odcięcia 39, gdy upośledzenie funkcji poznawczych definiuje się jako odchylenie standardowe o 1,5 poniżej średniej normatywnej.

BVMT-R to test poznawczy wykorzystujący pamięć wzrokową. Test jest częścią MACFIMS. W BICAMS zatwierdzona jest skala BVMTR T1-3, co oznacza, że ​​do ważnej oceny wystarczą pierwsze trzy próby. BVMT-R T1-3 wymaga od uczestnika sprawdzenia układu bodźców 2 × 3 składającego się łącznie z 6 abstrakcyjnych figur geometrycznych. Istnieją trzy próby uczenia się trwające 10 s. Tablica jest usuwana, a uczestnik ma za zadanie narysować tablicę z pamięci, z właściwymi kształtami we właściwym miejscu. Każda figurka otrzymuje 0-2 punkty, zatem najwyższy możliwy do osiągnięcia wynik to 12 punktów w próbie, a maksymalny łączny wynik 36 po trzech próbach. Jeśli wynik wynosi 17 i mniej, można stwierdzić upośledzenie funkcji poznawczych.

PASAT to test oparty na szybkości przetwarzania słuchowego i pamięci. Niedawno test został włączony do opracowanego narzędzia pomiarów klinicznych do badań klinicznych stwardnienia rozsianego, The Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), jako pojedyncza miara funkcji poznawczych. W tej wersji uczestnik usłyszy co 3 sekundy pojedyncze cyfry (1-9) prezentowane na kasecie magnetofonowej lub płycie kompaktowej. Gdy pojawią się dwie pierwsze cyfry, zadaniem uczestnika jest zsumowanie ich i wypowiedzenie na głos odpowiedzi. Po odtworzeniu kolejnej cyfry dodają ją do tej, którą usłyszeli na taśmie tuż przed nią i ponownie odpowiadają na głos. Proces ten powtarza się dla każdej kolejnej cyfry w serii. Na przykład, jeśli seria zaczyna się od liczb 3, 5, 6 i 2, poprawne odpowiedzi to 8 (ponieważ 3 + 5 = 8), następnie 11 (ponieważ 5 + 6 = 11) i na końcu 8 (ponieważ 6 + 2 = 8). Maksymalny wynik w każdej sekcji to 60 poprawnych odpowiedzi. (tj. Dla każdej części przedstawiono 61 cyfr). Przy ustalaniu całkowitego prawidłowego wyniku ważne jest, aby sprawdzić sumę odpowiedzi zakreślonych kółkiem w formularzu punktacji, która obejmuje sumę poprawnych odpowiedzi udzielonych przez uczestnika oraz odpowiedzi, które samodzielnie poprawił. Zaleca się rozpocząć od próby praktycznej i po dwóch poprawnych odpowiedziach egzaminator może przystąpić do egzaminu właściwego. PASAT jest stosunkowo szybki (10-15 minut). Możliwy wynik odcięcia wynoszący 40,1 (czułość 0,74 i swoistość 0,65) umożliwia rozróżnienie CI u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z dokładnością 69%. Niemniej jednak nie ma zdefiniowanego idealnego punktu odcięcia. Obecnie w badaniach klinicznych preferuje się SDMT, ponieważ jest szybsze i nie wymaga specjalnego sprzętu słuchowego.

Okulografia w podczerwieni

Innym częstym objawem stwardnienia rozsianego są problemy z ruchami oczu. Często występującą u tych pacjentów chorobą oczu jest oftalmoplegia międzyjądrowa (INO). Jest to specyficzne sprzężone zaburzenie wzroku poziomego, charakteryzujące się spowolnionym ruchem oka przywodzącego względem oka odwodzącego w sakadach poziomych, wynikające z uszkodzenia pęczka podłużnego przyśrodkowego (MLF). Może to prowadzić do (przejściowego) podwójnego widzenia lub „rozmycia widzenia”, szczególnie podczas patrzenia poziomego. INO można zdiagnozować za pomocą okulografii w podczerwieni, nieinwazyjnej metody ilościowej oceny ruchów gałek ocznych. Ostatnie badania wskazują, że ruchy oczu mogą odzwierciedlać pewne aspekty funkcjonowania mózgu i dostarczać informacji na temat zaburzeń poznawczych. Dlatego też niniejsze badanie ma na celu zbadanie częstości występowania INO w stwardnieniu rozsianym za pomocą okulografii w podczerwieni, porównanie diagnozy INO za pomocą okulografii w podczerwieni z badaniem klinicznym przeprowadzonym przez lekarza i wreszcie zbadanie związku pomiędzy obecnością INO a pogorszeniem funkcji poznawczych.

W celu dokładnego śledzenia ruchów oczu uczestników zostanie przeprowadzona okulografia w podczerwieni. Ruchy oczu będą oceniane za pomocą urządzenia do śledzenia wzroku EyeLink Portable Duo (SR Research, Ottawa, Kanada) na podstawie odbicia źrenicy w rogówce w celu określenia położenia oka. Aby wykryć oftalmoplegię międzyjądrową (INO), badacze wykorzystają zadanie prosaccade zwalidowanego, standardowego protokołu okulografii w podczerwieni „DEMoNS”. Sygnał wyjściowy będzie próbkowany z częstotliwością 2000 Hz. Zostanie ustalona opcja mocowania na biurku EyeLink, przy czym kamera będzie umieszczona pod wyświetlaczem bodźca, a uczestnik będzie siedział w odległości 92 cm od ekranu monitora (zastosowano ASUS VG248, rozdzielczość 1920x1080 pikseli) i 52 cm od modułu śledzącego ruch gałki ocznej . Stabilizację głowy uczestników ułatwi zastosowanie podbródka. Egzaminator znajduje się po lewej stronie uczestnika i może sprawdzić stabilność sygnału oraz wydajność uczestnika na monitorze hosta. Wszystkie eksperymenty zostaną przeprowadzone w warunkach słabego oświetlenia (20 do 50 luksów).

W tym badaniu wykorzystane zostanie prosakkadyczne zadanie protokołu. Możliwość wykonywania sakkad w różnych kierunkach opiera się przede wszystkim na kontroli sześciu mięśni zewnątrzgałkowych przez dolne neurony ruchowe. Trzy jądra motoryczne oka (n. III, rz. IV, rz. VI) w pniu mózgu mają połączenia międzyjądrowe (przez pęczek podłużny przyśrodkowy, MLF) i są aktywowane przez neurony przedruchowe. Zatwierdzony protokół obejmuje pięć prób po 12 pro-sakkad od środka do miejsca ekscentrycznego, pod kątem 8 lub 15 stopni w lewo lub w prawo od środka. Każda lokalizacja jest rozpatrywana trzy razy w każdej próbie, w losowej kolejności. Po pierwsze, ocena rozpoczyna się od okresu fiksacji o losowym czasie trwania od 1,0 do 3,5 sekundy, podczas którego uczestnik skupia się na czarnej kropce wyświetlanej na monitorze. Po tym okresie fiksacji na 1,5 sekundy pojawia się ekscentryczny cel. Na koniec ponownie pojawi się centralny cel i zadanie zostanie wznowione. Pierwsza próba poprzedzona jest próbą próbną, zawierającą cztery pro-sakkady. Instrukcja przedmiotowa jest następująca: „Spójrz na okrąg i podążaj za nim, gdy przeskoczy na inną pozycję. Cel zostanie przesunięty tylko poziomo.”

Plan śledztwa

Badanie będzie miało charakter prospektywnych, wieloośrodkowych i przekrojowych badań kohortowych.

Pacjenci będą rekrutowani w Krajowym Centrum stwardnienia rozsianego w Melsbroek (NMSC) w ścisłej współpracy z profesorem Miguelem D'haeseleerem (neurologia), profesor Daphne Kos (koordynatorką ds. rehabilitacji i badań) oraz Mieke D'hooge (neuropsychologiem). W dowolnym momencie około 80 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym przebywa na krótkiej rehabilitacji w Krajowym Centrum stwardnienia rozsianego w Melsbroek. Dodatkowo rekrutowani będą pacjenci z oddziału stwardnienia rozsianego oddziału neurologii UZ w Brukseli. Zespół MS na UZ Brussel składa się z prof. dr Ir. Guy Nagels (kierownik katedry), prof. dr Miguel D'Haeseleer, prof. dr Marie D'Hooghe, dr Stéphanie Hostenbach i Annick Van Merhaegen.

Gdy pacjenci spełnią kryteria włączenia i wyrażą aktywną świadomą zgodę, skontaktujemy się z nimi telefonicznie w celu ustalenia terminu wizyty. Jeśli pacjenci chcieliby uzyskać więcej informacji, mogą skontaktować się z badaczem telefonicznie.

Podczas wizyty pacjenci zostaną poddani badaniom funkcji poznawczych oraz okulografii w podczerwieni. Badacze rozpoczną od ocen poznawczych, które obejmują BICAMS i PASAT. BICAMS to 15-minutowy zestaw ocen neuropsychologicznych (9). PASAT trwa zazwyczaj 15–20 minut. W sumie test funkcji poznawczych zajmie około 40 minut. Następnie zostaną wykonane pomiary okulograficzne w podczerwieni. Według badania, które zapewniło ustandaryzowany i powtarzalny protokół pomiarów okulografii w podczerwieni, całkowity czas trwania eksperymentu wyniósł 21 minut, nie licząc instrukcji. Zatem proces okulografii zajmie około 30 minut. Aby zapewnić każdemu pacjentowi wystarczającą ilość czasu i uniknąć pośpiechu, łączny czas trwania wizyty na pacjenta wyniesie około 1,5 godziny.

Po pierwszej wizycie nie ma potrzeby kontroli. Jeśli później pojawią się jakiekolwiek pytania, prosimy o kontakt telefoniczny lub e-mailowy.

Pacjenci mogą wycofać się z badania w dowolnym momencie i z dowolnego powodu.

Plan zapewnienia jakości/kontrole danych

Po dokonaniu pomiaru zmienne potrzebne do analizy należy zaimportować do Matlaba. Analiza zostanie zautomatyzowana i sprawdzona przez badaczy pod kątem problemów z jakością. Aby przejść kontrolę jakości, należy uchwycić co najmniej 50% prosakad w temperaturze 15 stopni. Kod ten zostanie albo opracowany wewnętrznie, albo zostanie poproszony o pomoc przez autorów Nij Bijvank et. al., 2019. Opracowanie tego kodu we własnym zakresie jest wykonalne, ponieważ główny promotor Jeroen Van Schependom ma duże doświadczenie w analizie szeregów czasowych i jest częściowo osadzony w dziale elektroniki.

Weryfikacja danych źródłowych

Aby zapewnić dokładność i kompletność, dwóch badaczy oceni i zweryfikuje dane źródłowe. Wszelkie rozbieżności będą dokumentowane i zarządzane zgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej.

Słownik danych

Aby określić ilościowo INO, badacze obliczą wskaźnik dyskoniugacji wersji (VDI), zgodnie z opisem Nij Bijvank i in. al., 2019. VDI opisuje stosunek oka odwodzącego do oka przywodzącego. VDI zostanie obliczone dla prędkości szczytowej podzielonej przez amplitudę i obszar pod krzywą trajektorii sakadycznej. W przypadku niektórych analiz badacze podzielą kohortę na INO i non-INO. Aby zdefiniować INO, zostaną wykorzystane wartości odcięcia wspomniane przez Nij Bijvank i in., 2019. Pacjenci zostaną sklasyfikowani w grupie INO, jeśli podczas prosakd pod kątem 15 stopni w lewo lub w prawo VDI AUC będzie większe niż 1,174 i/lub jeśli VDI Pv/Am będzie większe niż 1,180. Odpowiada to swoistości 0,98 i czułości 0,97 (porównanie: stwardnienie rozsiane i zdrowa kontrola).

Wyniki poznawcze, które zostaną zapisane, to:

Wynik SDMT, wartość liczbowa z zakresu od 0 do 110

Wynik PASAT, wartość liczbowa od 0 do 60

Wynik CVLT-II, wartość liczbowa od 0 do 80.

Wynik BVMT-R, wartość liczbowa od 0 do 36.

Parametry kliniczne, które będą rejestrowane:

Wynik EDSS, wartość liczbowa od 0 do 10

Wiek – wartość liczbowa z zakresu od 18 do 65 lat

Czas trwania choroby, wartość liczbowa (lata)

Płeć, kobieta czy mężczyzna

Standardowe procedury operacyjne (SOP)

Za wprowadzanie danych będą odpowiedzialni wyłącznie badacze. Jak opisano wcześniej, analiza zostanie zautomatyzowana i sprawdzona przez badaczy pod kątem problemów z jakością.

Wszystkie dane będą gromadzone, szyfrowane, analizowane i przechowywane na dedykowanym sharepointie z wykorzystaniem usługi chmurowej One Drive dostarczanej przez VUB, zabezpieczonej hasłem. Wszystkie pliki z tego serwera zostaną usunięte po 5 latach od zakończenia publikacji wyników badań.

Ocena wielkości próbki

Badacze zastosują jednostronną alfa wynoszącą 0,05 (ponieważ hipoteza głosi, że gorsze skanowanie wzrokowe będzie się wiązało z gorszymi wynikami poznawczymi), potęgę 0,8 (0,2 poziom błędu typu II) i współczynnik korelacji wynoszący 0,4 – co odpowiada 16 % wariancji SDMT można wyjaśnić wzrokiem – co prowadzi do wielkości próby wynoszącej 37. Aby zachować pewność i uwzględnić możliwe problemy z jakością danych, badacze zrekrutują do tego badania N = 50 pacjentów.

Zaplanuj brakujące dane

W wyjątkowym przypadku, gdy u niektórych pacjentów brakuje niektórych parametrów, pacjenci ci zostaną wykluczeni z konkretnych analiz, do których potrzebne są te punkty danych.

Plan analiz statystycznych

Badacze wykorzystają model wieloliniowy i przekształcą różne (nie)zmienne zależne w rozkład normalny. Oczekuje się, że kilka parametrów INO (VDI AUC i VDI Pv/Am, lewy i prawy) będzie miało rozkład inny niż normalny. Wartości te zostaną poddane transformacji logarytmicznej w celu uwzględnienia rozkładu grubego.