Étude des déficits de mouvement oculaire et des déficiences cognitives chez les patients atteints de sclérose en plaques à l'aide du suivi oculaire infrarouge et de tests cognitifs (VisuMS)

Comme décrit précédemment dans le bref résumé, cette étude clinique vise à étudier la relation entre les troubles cognitifs et les problèmes de mouvements oculaires dans la sclérose en plaques (SEP).

Tests cognitifs

Les troubles cognitifs sont un symptôme courant chez les patients atteints de SEP. Les domaines cognitifs les plus touchés sont la vitesse de traitement de l’information et la mémoire visuelle, mais les domaines de l’attention, de la fonction exécutive, de la mémoire de travail, du traitement visuospatial et de la mémoire verbale peuvent également être affectés. Il existe différents outils de dépistage et d'évaluation valides des déficiences cognitives (CI) décrits et utilisés dans le domaine de la SEP. Cette étude clinique utilisera les tests du Brief International Cognitive Assessment for MS (BICAMS) et le test d'addition auditive en série stimulé (PASAT). Le BICAMS comprend le test de modalités des chiffres symboliques (SDMT), un court test visant à évaluer la vitesse de traitement de l'information, combiné à des tests de mémoire verbale (le California Verbal Learning Test - Second Edition (CLVT-II)) et de mémoire spatiale (le Brief Test de mémoire visuospatiale - Révisé (BVMT-R)).

Le SDMT est un test de dépistage cognitif considéré comme le meilleur outil d’évaluation rapide de la cognition dans la pratique clinique de la SEP. Des études ont montré la corrélation entre les résultats des tests et les paramètres de l'IRM cérébrale, notamment la charge lésionnelle et le volume ventriculaire. Le SDMT est rapide (5 minutes) et facilement accessible car il ne nécessite pas d'expertise particulière de la part du moniteur. Dans ce test, les participants se voient présenter une feuille avec en haut une clé visuelle qui associe les chiffres 1 à 9 avec neuf symboles. En dessous, il y a des lignes contenant uniquement des symboles. Les participants doivent décoder un maximum de symboles en 90 secondes en rapportant verbalement le chiffre correspondant. Les participants seront autorisés à suivre la ligne qu'ils décodent avec les deux doigts et pourront prononcer leurs réponses à haute voix afin de minimiser les interférences d'une écriture altérée (ou ralentie). Lors de l’évaluation du SDMT en tant que test sentinelle des troubles cognitifs, un score seuil optimisé de 40 a été suggéré, avec une sensibilité de 0,91 et une spécificité de 0,60.

Le CVLT-II est un test de mémoire verbale/auditive, qui a déjà été inclus dans l'évaluation minimale de la fonction cognitive dans la sclérose en plaques (MACFIMS). Ce test contient une liste de mots de 16 éléments, avec quatre éléments appartenant à chacune des quatre catégories, disposés de manière aléatoire. L'évaluateur lit cette liste à haute voix cinq fois dans le même ordre au participant, à un rythme légèrement inférieur à un élément par seconde. Les participants doivent rappeler autant d'éléments que possible, dans n'importe quel ordre, après chaque lecture de la liste. Ainsi, le score le plus élevé possible au final est de 80 avec un maximum de 16 points par essai. Le CVLT-II peut être complété en 5 à 10 minutes. Le test a été validé pour différencier les patients atteints de SEP employés des patients sans emploi en raison de la SEP. Un score seuil de 39 est proposé lorsque la déficience cognitive est définie comme un écart type de 1,5 en dessous de la moyenne normative.

Le BVMT-R est un test cognitif qui s'appuie sur la mémoire visuelle. Le test fait partie du MACFIMS. Dans le BICAMS, l'échelle BVMTR T1-3 est approuvée, ce qui signifie que les trois premiers essais sont suffisants pour une évaluation valide. Le BVMT-R T1-3 oblige le participant à inspecter un tableau de stimulus 2 × 3 comprenant au total 6 figures géométriques abstraites. Il y a trois essais d'apprentissage de 10 s. Le tableau est supprimé et le participant doit dessiner le tableau de mémoire, avec les formes correctes dans la bonne position. Chaque chiffre obtient 0 à 2 points, donc le score le plus élevé possible est de 12 par essai avec un score total maximum de 36 après trois essais. Lorsqu’un score de 17 et moins est évalué, une déficience cognitive pourrait être établie.

Le PASAT est un test basé sur la vitesse de traitement auditif et la mémoire. Récemment, le test a été inclus dans un outil de mesure clinique développé pour les essais cliniques sur la SEP, le Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), en tant que mesure unique de la cognition. Dans cette version, le participant entendra des chiffres simples (1 à 9) toutes les 3 secondes, présentés sur cassette audio ou disque compact. Lorsque les deux premiers chiffres sont présentés, la tâche du participant est de les additionner et de prononcer la réponse à voix haute. Une fois le chiffre suivant lu, ils l’ajoutent à celui qu’ils ont entendu sur la cassette juste avant et répondent à nouveau à voix haute. Ce processus se répète pour chaque chiffre suivant de la série. Par exemple, lorsque la série commence par les nombres 3, 5, 6 et 2, les bonnes réponses seraient 8 (car 3 + 5 = 8), puis 11 (car 5 + 6= 11) et enfin 8 (car 6 + 2 = 8). Le score maximum par section est de 60 bonnes réponses. (c'est-à-dire 61 chiffres sont présentés pour chaque partie). Lors de la détermination du score total correct, il est important de regarder le total des réponses encerclées sur le formulaire de notation, qui comprend le total des réponses correctes prononcées par le participant ainsi que les réponses autocorrigées. Il est recommandé de commencer par un essai pratique et après deux réponses correctes, l'examinateur peut passer au test proprement dit. Le PASAT est relativement rapide (10-15 minutes). Un score seuil possible de 40,1 (sensibilité 0,74 et spécificité 0,65) permet de distinguer l'IC chez les patients atteints de SEP avec une précision de 69 %. Néanmoins, aucun seuil idéal n’a été défini. De nos jours, l’utilisation du SDMT est privilégiée dans les essais cliniques car elle est plus rapide et ne nécessite aucun équipement auditif spécial.

Oculographie infrarouge

Un autre symptôme courant de la SEP concerne les problèmes de mouvements oculaires. Une affection oculaire fréquemment observée chez ces patients est l’ophtalmoplégie internucléaire (INO). Il s'agit d'un trouble conjugué spécifique du regard horizontal caractérisé par un ralentissement du mouvement de l'œil adducteur par rapport à l'œil abducteur dans les saccades horizontales, résultant d'une lésion du fascicule longitudinal médial (MLF). Cela peut conduire à une diplopie (transitoire) ou à une « vision floue », en particulier lors d'un regard horizontal. L'INO peut être diagnostiquée à l'aide de l'oculographie infrarouge, une méthode non invasive de quantification des mouvements oculaires. Des recherches récentes indiquent que les mouvements oculaires peuvent refléter certains aspects du fonctionnement cérébral et donner un aperçu des déficiences cognitives. Par conséquent, cette étude vise à étudier la prévalence de l'INO dans la SEP par oculographie infrarouge, comparer le diagnostic d'INO par oculographie infrarouge avec un examen clinique par un médecin et enfin explorer la relation entre la présence d'INO et le déclin cognitif.

Une oculographie infrarouge sera administrée pour suivre avec précision les mouvements oculaires des participants. Les mouvements oculaires seront évalués à l'aide d'un eye tracker EyeLink Portable Duo (SR Research, Ottawa, Canada) basé sur la pupille avec réflexion cornéenne pour déterminer la position de l'œil. Pour détecter l'ophtalmoplégie internucléaire (INO), les enquêteurs utiliseront la tâche prosaccade du protocole d'oculographie infrarouge standardisé validé « DEMoNS ». La sortie sera échantillonnée à une fréquence de 2 000 Hz. L'option EyeLink Desktop Mount sera établie, tandis que la caméra se trouve sous l'écran de stimulus et que le participant sera assis à une distance de 92 cm de l'écran du moniteur (ASUS VG248, résolution de 1920 x 1080 pixels utilisée) et de 52 cm de l'eye tracker. . La stabilisation de la tête des participants sera facilitée à l'aide d'une mentonnière. L'examinateur est situé à gauche du participant et peut vérifier la stabilité du signal et les performances du participant sur le moniteur hôte. Toutes les expériences seront réalisées dans des conditions d'éclairage faible (20 à 50 Lux).

Cette étude utilisera la tâche pro-saccadique du protocole. La possibilité de faire des saccades dans différentes directions repose principalement sur le contrôle des six muscles extra-oculaires par les motoneurones inférieurs. Les trois noyaux moteurs oculaires (n. III, n. IV, n. VI) dans le tronc cérébral ont des connexions internucléaires (à travers le fascicule longitudinal médial, MLF) et sont activées par les neurones prémoteurs. Le protocole validé contient cinq essais de 12 pro-saccades du centre vers un emplacement excentrique, soit à 8 ou 15 degrés d'angle visuel à gauche ou à droite du centre. Chaque emplacement est abordé trois fois au cours de chaque essai, dans un ordre aléatoire. Tout d'abord, l'évaluation commence par une période de fixation d'une durée aléatoire comprise entre 1,0 et 3,5 secondes, au cours de laquelle le participant se fixe sur le point noir affiché sur le moniteur. Après cette période de fixation, la cible excentrique apparaît pendant 1,5 seconde. Enfin, la cible centrale réapparaît et la tâche redémarre. Le premier procès est précédé d'un procès pratique, contenant quatre pro-saccades. L'instruction du sujet est la suivante : « Regardez le cercle et suivez-le lorsqu'il saute vers une autre position. La cible ne sera déplacée qu'horizontalement."

Plan d'enquête

L'étude sera une étude de cohorte prospective, observationnelle, multicentrique et transversale.

Les patients seront recrutés au National MS Center Melsbroek (NMSC) en étroite collaboration avec le professeur Miguel D'haeseleer (neurologie), le professeur Daphne Kos (coordinatrice de réadaptation et de recherche) et Mieke D'hooge (neuropsychologue). À tout moment, environ 80 patients atteints de SEP sont en rééducation de courte durée au Centre national de la SEP de Melsbroek. De plus, les patients seront recrutés dans le service MS de l'aile de neurologie de l'UZ Bruxelles. L'équipe MS de l'UZ Brussel est composée du Prof. Dr. Ir. Guy Nagels (chef de département), Prof. Dr. Miguel D'Haeseleer, Prof. Dr. Marie D'Hooghe, Dr. Stéphanie Hostenbach et Annick Van Merhaegen.

Lorsque les patients remplissent les critères d'inclusion et donnent leur consentement éclairé actif, ils seront contactés par téléphone pour planifier leur visite. Si les patients souhaitent plus d’informations, ils peuvent contacter l’investigateur par téléphone.

Lors de leur visite, les patients subiront des tests cognitifs et une oculographie infrarouge. Les enquêteurs commenceront par les évaluations cognitives, qui incluent le BICAMS et le PASAT. Le BICAMS est une batterie d’évaluation neuropsychologique d’une durée de 15 minutes (9). Le PASAT dure généralement 15 à 20 minutes. Au total, les tests cognitifs dureront environ 40 minutes. Suite à cela, les mesures d'oculographie infrarouge seront effectuées. Selon une étude fournissant un protocole standardisé et reproductible pour les mesures d'oculographie infrarouge, la durée totale de l'expérience était de 21 minutes, hors instructions. Ainsi, le processus d’oculographie prendra environ 30 minutes. Afin de garantir suffisamment de temps à chaque patient et d'éviter de se précipiter, la durée totale de la visite sera d'environ 1,5 heure par patient.

Après leur première visite, aucun suivi n’est nécessaire. Si des questions surviennent par la suite, ils sont invités à nous contacter par téléphone ou par e-mail.

Les patients peuvent se retirer de l'étude à tout moment et pour quelque raison que ce soit.

Plan d’assurance qualité/vérifications des données

Après la mesure, les variables nécessaires à l'analyse doivent être importées dans Matlab. L'analyse sera automatisée et vérifiée par les chercheurs pour détecter les problèmes de qualité. Pour passer le contrôle qualité, au moins 50 % des prosaccades à 15 degrés doivent être capturées. Ce code sera soit développé en interne, soit demandé aux auteurs de Nij Bijvank et. al., 2019. Le développement de ce code en interne est réalisable car le promoteur principal, Jeroen Van Schependom, possède une vaste expérience dans l'analyse de séries chronologiques et est partiellement intégré au département d'électronique.

Vérification des données sources

Pour garantir l'exactitude et l'exhaustivité, deux chercheurs évalueront et vérifieront les données sources. Toute divergence sera documentée et gérée conformément aux lignes directrices des bonnes pratiques cliniques.

Dictionnaire de données

Pour quantifier l'INO, les enquêteurs calculeront l'indice de dysconjugaison versionnelle (VDI), comme décrit par Nij Bijvank et. al., 2019. Le VDI décrit le rapport entre l’œil abducteur et l’œil adducteur. Le VDI sera calculé pour la vitesse maximale divisée par l'amplitude et l'aire sous la courbe de la trajectoire saccadique. Pour certaines analyses, les enquêteurs diviseront la cohorte en INO et non-INO. Pour définir l'INO, les seuils mentionnés par Nij Bijvank et al., 2019 seront utilisés. Les patients seront classés dans le groupe INO si, lors de prosaccades à 15 degrés gauche ou droit, l'ASC VDI est supérieure à 1,174 et/ou si la VDI Pv/Am est supérieure à 1,180. Cela correspond à une spécificité de 0,98 et une sensibilité de 0,97 (comparaison : MS versus Healthy Control).

Les scores cognitifs qui seront enregistrés sont :

Score SDMT, une valeur numérique comprise entre 0 et 110

Le score PASAT, une valeur numérique comprise entre 0 et 60

Le score CVLT-II, une valeur numérique comprise entre 0 et 80.

Le score BVMT-R, une valeur numérique comprise entre 0 et 36.

Paramètres cliniques qui seront enregistrés :

Score EDSS, une valeur numérique comprise entre 0 et 10

Âge, une valeur numérique comprise entre 18 et 65 ans

Durée de la maladie, une valeur numérique (années)

Sexe, féminin ou masculin

Procédures opérationnelles standard (SOP)

Seuls les enquêteurs seront responsables de la saisie des données. Comme décrit précédemment, l'analyse sera automatisée et vérifiée par les chercheurs pour détecter les problèmes de qualité.

Toutes les données seront collectées, cryptées, analysées et stockées sur un sharepoint dédié à l'aide du service cloud One Drive fourni par la VUB, sécurisé par une protection par mot de passe. Tous les fichiers de ce serveur seront supprimés 5 ans après la fin de la publication des résultats de la recherche.

Évaluation de la taille de l'échantillon

Les enquêteurs utiliseront un alpha unilatéral de 0,05 (car l'hypothèse est qu'un balayage visuel moins bon sera lié à de pires scores cognitifs), une puissance de 0,8 (taux d'erreur de type II de 0,2) et un coefficient de corrélation de 0,4 - correspondant à 16 % de la variance du SDMT étant expliqué par la vue - ce qui conduit à une taille d'échantillon de 37. Par mesure de sécurité et pour tenir compte d'éventuels problèmes de qualité des données, les enquêteurs recruteront N = 50 patients dans cette étude.

Planifier les données manquantes

Dans le cas exceptionnel où certains paramètres manquent pour certains patients, ces patients seront exclus des analyses spécifiques pour lesquelles ces points de données sont nécessaires.

Plan d'analyses statistiques

Les enquêteurs utiliseront un modèle multilinéaire et transformeront différentes variables (in)dépendantes en une distribution normale. Plusieurs paramètres INO (VDI AUC et VDI Pv/Am, gauche et droite) devraient être distribués de manière non normale. Ces valeurs seront soumises à une transformation logarithmique pour tenir compte de la distribution à queue grasse.