적외선 안구 추적 및 인지 테스트를 사용하여 다발성 경화증 환자의 안구 운동 결핍 및 인지 장애 연구 (VisuMS)

앞서 간략한 요약에서 설명한 바와 같이, 이 임상 연구는 다발성 경화증(MS)에서 인지 장애와 안구 운동 문제 사이의 관계를 조사하는 것을 목표로 합니다.

인지 테스트

인지 장애는 MS 환자의 일반적인 증상입니다. 가장 영향을 받는 인지 영역은 정보 처리 속도와 시각적 기억이지만 주의력, 실행 기능, 작업 기억, 시공간 처리 및 언어 기억 영역도 영향을 받을 수 있습니다. MS 분야에서 설명되고 사용되는 인지 장애(CI)에 대한 다양한 유효한 선별 및 평가 도구가 있습니다. 이 임상 연구에서는 BICAMS(간단한 국제 인지 평가) 및 PASAT(진행형 청각 연속 추가 테스트) 테스트를 사용합니다. BICAMS는 정보 처리 속도를 평가하기 위한 간단한 테스트인 기호 숫자 양식 테스트(SDMT)와 언어 기억 테스트(California Verbal Learning Test - Second Edition(CLVT-II)) 및 공간 기억(The Brief) 테스트로 구성됩니다. 시공간 기억 테스트 - 개정판(BVMT-R)).

SDMT는 다발성 경화증(MS)의 임상 실습에서 가장 빠른 인지 평가 도구로 간주되는 인지 선별 검사입니다. 연구에 따르면 테스트 점수와 병변 부하 및 심실 용적을 포함한 뇌 MRI 매개변수 사이의 상관관계가 밝혀졌습니다. SDMT는 강사의 특정 전문 지식이 필요하지 않으므로 빠르고(5분) 쉽게 접근할 수 있습니다. 이 테스트에서 참가자에게는 1부터 9까지의 숫자와 9개의 기호가 짝을 이루는 시각적 키가 맨 위에 있는 시트가 제공됩니다. 아래에는 기호만 포함된 행이 있습니다. 참가자는 해당 숫자를 구두로 보고하여 90초 안에 가능한 한 많은 기호를 해독해야 합니다. 참가자들은 두 손가락으로 해독하고 있는 줄을 따라갈 수 있으며, 쓰기 장애(또는 느린 쓰기)의 방해를 최소화하기 위해 큰 소리로 대답할 수 있습니다. 인지 장애에 대한 감시 테스트로 SDMT를 평가할 때 민감도는 0.91, 특이도는 0.60으로 최적화된 컷오프 점수 40이 제안되었습니다.

CVLT-II는 언어/청각 기억 테스트로, 다발성 경화증의 인지 기능 최소 평가(MACFIMS)에 이미 포함되어 있습니다. 이 테스트에는 4개 범주 각각에 속하는 4개 항목이 무작위로 배열된 16개 항목 단어 목록이 포함되어 있습니다. 평가자는 이 목록을 참가자에게 동일한 순서로 초당 1개 항목보다 약간 느린 속도로 5회 큰 소리로 읽습니다. 참가자는 목록을 읽을 때마다 순서에 관계없이 가능한 한 많은 항목을 기억해야 합니다. 따라서 최종적으로 가능한 가장 높은 점수는 80점이며 시행당 최대 16점입니다. CVLT-II는 5~10분 안에 완료할 수 있습니다. 이 테스트는 고용된 MS 환자와 MS로 인해 고용되지 않은 환자를 구별하는 데 검증되었습니다. 인지 장애가 표준 평균보다 1.5 표준 편차가 낮은 것으로 정의되면 컷오프 점수 39가 제안됩니다.

BVMT-R은 시각적 기억에 의존하는 인지 테스트입니다. 이 테스트는 MACFIMS의 일부입니다. BICAMS에서는 BVMTR T1-3 척도가 승인되었습니다. 이는 처음 세 번의 시험이 유효한 평가에 충분하다는 것을 의미합니다. BVMT-R T1-3에서는 참가자가 총 6개의 추상 기하학적 도형으로 구성된 2 × 3 자극 배열을 검사해야 합니다. 10초 동안 세 번의 학습 시도가 있습니다. 배열이 제거되고 참가자는 올바른 위치에 올바른 모양을 사용하여 메모리에서 배열을 그려야 합니다. 각 그림은 0-2점을 얻습니다. 따라서 달성 가능한 최고 점수는 시행당 12점이며, 3회 시행 후 최대 총점은 36점입니다. 17점 이하의 점수가 평가되면 인지 장애가 확립될 수 있습니다.

PASAT는 청각 처리 속도와 기억력을 기반으로 하는 테스트입니다. 최근 이 테스트는 MS 임상 시험을 위해 개발된 임상 측정 도구인 다발성 경화증 기능 복합재(MSFC)에 인지의 단일 측정값으로 포함되었습니다. 이 버전에서 참가자는 오디오카세트 테이프나 컴팩트 디스크에 표시된 한 자리 숫자(1-9)를 3초마다 듣게 됩니다. 처음 두 자리 숫자가 제시되면 참가자의 임무는 숫자를 더하고 큰 소리로 답을 말하는 것입니다. 다음 숫자가 재생된 후, 그들은 직전에 테이프에서 들었던 숫자에 이것을 추가하고 다시 큰 소리로 대답합니다. 이 프로세스는 시리즈의 각 후속 숫자에 대해 반복됩니다. 예를 들어 계열이 숫자 3, 5, 6, 2로 시작하면 정답은 8(3 + 5 = 8이므로), 그 다음에는 11(5 + 6= 11이므로), 마지막으로 8(6 + 2이므로)이 됩니다. = 8). 섹션당 최대 점수는 60개의 정답입니다. (즉. 각 부분마다 61자리가 표시됩니다.) 총 정답 점수를 결정할 때, 채점 양식의 동그라미 안에 있는 답변의 총계를 확인하는 것이 중요합니다. 여기에는 참가자가 말한 정답의 총계와 자체 수정된 답변이 포함됩니다. 연습 시험으로 시작하여 2개의 정답을 맞힌 후 시험관은 실제 시험을 진행할 수 있습니다. PASAT는 상대적으로 빠릅니다(10~15분). 가능한 컷오프 점수 40.1(민감도 0.74 및 특이도 0.65)은 69%의 정확도로 MS 환자의 CI를 구별할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 이상적인 컷오프 포인트는 정의되어 있지 않습니다. 요즘에는 SDMT의 사용이 더 빠르고 특별한 청각 장비가 필요하지 않기 때문에 임상 시험에서 선호됩니다.

적외선 안구조영술

MS의 또 다른 일반적인 증상은 안구 운동 문제입니다. 이러한 환자들에게 흔히 나타나는 눈 질환은 핵간안근마비(INO)입니다. 내측세로다발(MLF)의 손상으로 인해 수평 단속운동에서 외전안에 비해 내전안의 움직임이 느려지는 것을 특징으로 하는 특수 복합 수평 주시 장애입니다. 이는 특히 수평 시선 중에 (일시적인) 복시 또는 '시력 흐림'을 유발할 수 있습니다. INO는 안구 운동을 정량화하는 비침습적 방법인 적외선 안구조영술을 사용하여 진단할 수 있습니다. 최근 연구에 따르면 눈의 움직임은 뇌 기능의 특정 측면을 반영하고 인지 장애에 대한 통찰력을 제공할 수 있습니다. 따라서 본 연구의 목적은 적외선 안구조영술을 사용하여 MS에서 INO의 유병률을 조사하고, 적외선 안구조영술을 사용한 INO 진단과 의사의 임상 검사를 비교하고, 마지막으로 INO의 존재와 인지 저하 사이의 관계를 탐색하는 것입니다.

참가자의 눈 움직임을 정확하게 추적하기 위해 적외선 안구조영술이 시행됩니다. 눈의 움직임은 눈의 위치를 ​​결정하기 위해 각막 반사를 통해 동공을 기반으로 하는 EyeLink Portable Duo 눈 추적기(SR Research, 캐나다 오타와)를 통해 평가됩니다. 핵간 안근 마비(INO)를 탐지하기 위해 연구자들은 검증된 표준화된 적외선 안구 조영술 프로토콜 'DEMoNS'의 프로삭캐드 작업을 사용할 것입니다. 출력은 2000Hz의 주파수에서 샘플링됩니다. EyeLink 데스크탑 마운트 옵션이 설정되는 반면, 카메라는 자극 디스플레이 아래에 위치하며 참가자는 모니터 화면(ASUS VG248, 1920x1080 픽셀 사용 해상도)에서 92cm, 아이트래커에서 52cm 거리에 앉게 됩니다. . 턱받침을 사용하면 참가자의 머리 안정화가 촉진됩니다. 심사관은 참가자의 왼쪽에 위치하며 호스트 모니터를 통해 참가자의 신호 안정성과 성능을 확인할 수 있습니다. 모든 실험은 어두운 조명 조건(20~50Lux)에서 수행됩니다.

이 연구에서는 프로토콜의 프로-단속성 작업을 사용합니다. 다양한 방향으로의 단속운동을 할 수 있는 가능성은 주로 하부 운동 뉴런에 의한 6개의 안구외 근육의 조절에 기초합니다. 세 개의 안구운동핵(n. III, 엔. IV, 엔. VI) 뇌간에는 핵간 연결(내측종다발, MLF를 통해)이 있으며 전운동 파열 뉴런에 의해 활성화됩니다. 검증된 프로토콜에는 중심에서 편심 위치(중심 왼쪽 또는 오른쪽의 시야각 8도 또는 15도)까지 12개의 프로 단속운동에 대한 5번의 시도가 포함되어 있습니다. 각 위치는 각 시도에서 무작위 순서로 세 번 처리됩니다. 첫째, 평가는 참가자가 모니터에 표시된 검은 점에 시선을 고정하는 1.0~3.5초 사이의 임의 지속 시간을 갖는 고정 기간으로 시작됩니다. 이 고정 기간이 지나면 편심 타겟이 1.5초 동안 나타납니다. 마지막으로 중앙 대상이 다시 나타나고 작업이 다시 시작됩니다. 첫 번째 재판은 4개의 프로 단속운동을 포함하는 연습 재판으로 시작됩니다. 주제 지시사항은 다음과 같습니다: "원을 보고 다른 위치로 점프하면 따라가세요. 대상은 수평으로만 이동됩니다."

조사 계획

이 연구는 전향적 관찰 다기관, 단면적 코호트 연구가 될 것입니다.

환자들은 Miguel D'haeseleer 교수(신경학), Daphne Kos 교수(재활 및 연구 코디네이터) 및 Mieke D'hooge(신경심리학자)와 긴밀히 협력하여 국립 MS 센터 Melsbroek(NMSC)에 모집될 예정입니다. 언제든지 약 80명의 다발성 경화증 환자가 국립 다발성 경화증 센터 Melsbroek에서 단기 재활 입원을 하고 있습니다. 또한 UZ 브뤼셀의 신경학부 MS 부서에서 환자를 모집할 예정입니다. UZ Brussel의 MS 팀은 Dr. Ir로 구성됩니다. Guy Nagels(학과장), Miguel D'Haeseleer 교수, Marie D'Hooghe 교수, Stéphanie Hostenbach 박사, Annick Van Merhaegen.

환자가 포함 기준을 충족하고 사전 동의를 제공하면 방문 일정을 잡기 위해 전화로 연락을 받게 됩니다. 환자가 더 많은 정보를 원할 경우 조사관에게 전화로 문의할 수 있습니다.

방문하는 동안 환자는 인지 테스트와 적외선 안구검사를 받게 됩니다. 조사관은 BICAMS 및 PASAT를 포함하는 인지 평가부터 시작합니다. BICAMS는 15분 길이의 신경심리학적 평가 배터리입니다(9). PASAT는 일반적으로 15~20분 동안 진행됩니다. 인지 테스트에는 전체적으로 약 40분이 소요됩니다. 이어서 적외선 안구검사 측정이 수행됩니다. 적외선 안구조영술 측정을 위한 표준화되고 재현 가능한 프로토콜을 제공한 연구에 따르면, 지침을 제외하고 총 실험 기간은 21분이었습니다. 따라서 안구조영술 과정은 대략 30분 정도 소요됩니다. 각 환자에게 충분한 시간을 보장하고 서두르지 않도록 총 방문 시간은 환자당 약 1.5시간입니다.

첫 번째 방문 후에는 후속 조치가 필요하지 않습니다. 이후에 궁금한 사항이 있으면 전화나 이메일을 통해 언제든지 문의해 주시기 바랍니다.

환자는 어떤 이유로든 언제든지 연구에서 탈퇴할 수 있습니다.

품질보증계획/데이터 확인

측정 후에는 분석에 필요한 변수를 Matlab으로 가져와야 합니다. 분석은 자동화되어 연구원이 품질 문제를 확인합니다. 품질 관리를 통과하려면 15도 각도에서 최소 50%의 프로삭케이드를 캡처해야 합니다. 이 코드는 내부적으로 개발되거나 Nij Bijvank et. 알., 2019. 이 코드를 내부적으로 개발하는 것은 주요 프로모터인 Jeroen Van Schependom이 시계열 분석에 대한 광범위한 경험을 갖고 있고 부분적으로 전자 부서에 포함되어 있기 때문에 가능합니다.

소스 데이터 검증

정확성과 완전성을 보장하기 위해 두 명의 연구원이 원본 데이터를 평가하고 검증합니다. 모든 불일치는 Good Clinical Practice 지침에 따라 문서화되고 관리됩니다.

데이터 사전

INO를 정량화하기 위해 연구자들은 Nij Bijvank et. 알., 2019. VDI는 외전 눈과 내전 눈의 비율을 설명합니다. VDI는 피크 속도를 진폭과 단속성 궤적 곡선 아래의 영역으로 나눈 값으로 계산됩니다. 일부 분석의 경우 조사관은 코호트를 INO와 비INO로 나눕니다. INO를 정의하기 위해 Nij Bijvank et al., 2019에서 언급한 컷오프가 사용됩니다. 환자는 왼쪽 또는 오른쪽으로 15도 각도로 prosaccades하는 동안 VDI AUC가 1.174를 초과하거나 VDI Pv/Am이 1.180을 초과하는 경우 INO 그룹으로 분류됩니다. 이는 특이도 0.98 및 민감도 0.97에 해당합니다(비교: MS 대 건강 대조군).

기록될 인지 점수는 다음과 같습니다:

SDMT 점수, 0에서 110 사이의 숫자 값

PASAT 점수(0에서 60 사이의 숫자 값)

CVLT-II 점수는 0에서 80 사이의 숫자 값입니다.

BVMT-R 점수는 0에서 36 사이의 숫자 값입니다.

기록될 임상 매개변수:

EDSS 점수, 0에서 10 사이의 숫자 값

연령, 18~65세 사이의 숫자 값

질병 기간, 숫자 값(년)

성별, 여성 또는 남성

표준 운영 절차(SOP)

조사자만이 데이터 입력에 대한 책임을 집니다. 앞서 설명한 대로 분석은 자동화되어 연구자가 품질 문제를 확인합니다.

모든 데이터는 비밀번호 보호로 보호되는 VUB에서 제공하는 One Drive 클라우드 서비스를 사용하여 전용 공유 포인트에 수집, 암호화, 분석 및 저장됩니다. 본 서버의 모든 파일은 연구 결과 출판 종료 후 5년이 지나면 삭제됩니다.

표본 크기 평가

조사자들은 0.05의 단측 알파(시각 주사가 나쁠수록 인지 점수가 나쁠 것이라는 가설), 검정력 0.8(유형 II 오류율 0.2), 상관 계수 0.4(16에 해당)를 사용합니다. 시력으로 설명되는 SDMT 분산의 %(이로 인해 표본 크기는 37이 됩니다. 안전한 측면을 유지하고 가능한 데이터 품질 문제를 설명하기 위해 연구자는 이 연구에서 N = 50명의 환자를 모집할 것입니다.)

누락된 데이터에 대한 계획

일부 환자에 대해 일부 매개변수가 누락된 예외적인 경우, 해당 환자는 이러한 데이터 포인트가 필요한 특정 분석에서 제외됩니다.

통계분석 계획

조사관은 다중선형 모델을 사용하고 다양한 (독립) 종속 변수를 정규 분포로 변환합니다. 여러 INO 매개변수(VDI AUC 및 VDI Pv/Am, 왼쪽 및 오른쪽)는 비정규 분포를 보일 것으로 예상됩니다. 이들 값은 꼬리가 굵은 분포를 설명하기 위해 로그 변환을 거칩니다.