Studio dei deficit dei movimenti oculari e del deterioramento cognitivo in pazienti con sclerosi multipla utilizzando il tracciamento oculare a infrarossi e test cognitivi (VisuMS)

Come precedentemente descritto nella breve sintesi, questo studio clinico si propone di indagare la relazione tra deterioramento cognitivo e problemi con i movimenti oculari nella sclerosi multipla (SM).

Test cognitivi

Il deterioramento cognitivo è un sintomo comune nei pazienti con SM. I domini cognitivi più colpiti sono la velocità di elaborazione delle informazioni e la memoria visiva, ma possono essere colpiti anche i domini dell'attenzione, delle funzioni esecutive, della memoria di lavoro, dell'elaborazione visuospaziale e della memoria verbale. Esistono diversi strumenti validi di screening e valutazione del deterioramento cognitivo (IC) descritti e utilizzati nel campo della SM. Questo studio clinico utilizzerà i test del Breve Valutazione Cognitiva Internazionale per la SM (BICAMS) e il test di addizione seriale uditiva stimolata (PASAT). Il BICAMS è costituito dal Symbol Digit Modes Test (SDMT), un breve test volto a valutare la velocità di elaborazione delle informazioni, combinato con test di memoria verbale (California Verbal Learning Test - Second Edition (CLVT-II)) e di memoria spaziale (The Brief Test della memoria visuospaziale - Rivisto (BVMT-R)).

L'SDMT è un test di screening cognitivo considerato il miglior strumento di valutazione rapida delle capacità cognitive nella pratica clinica nella SM. Gli studi hanno dimostrato la correlazione tra i punteggi dei test e i parametri della risonanza magnetica cerebrale, inclusi il carico della lesione e il volume ventricolare. Il SDMT è veloce (5 minuti) e facilmente accessibile in quanto non richiede competenze specifiche da parte dell'istruttore. In questo test, ai partecipanti viene presentato un foglio con in alto una chiave visiva che abbina le cifre da 1 a 9 con nove simboli. Di seguito sono presenti righe contenenti solo simboli. I partecipanti devono decodificare quanti più simboli possibili in 90 secondi riportando verbalmente la cifra corrispondente. I partecipanti potranno seguire la riga che stanno decodificando con entrambe le dita e potranno pronunciare le loro risposte ad alta voce per ridurre al minimo le interferenze di una scrittura compromessa (o rallentata). Nel valutare l'SDMT come test sentinella per il deterioramento cognitivo, è stato suggerito un punteggio cut-off ottimizzato di 40, con una sensibilità di 0,91 e una specificità di 0,60.

Il CVLT-II è un test di memoria verbale/uditiva, già incluso nella valutazione minima della funzione cognitiva nella sclerosi multipla (MACFIMS). Questo test contiene un elenco di parole di 16 elementi, con quattro elementi appartenenti a ciascuna delle quattro categorie, disposti in modo casuale. Il valutatore legge questo elenco ad alta voce cinque volte nello stesso ordine al partecipante, a una velocità leggermente inferiore a un elemento al secondo. I partecipanti sono tenuti a ricordare quanti più elementi possibili, in qualsiasi ordine, dopo ogni lettura dell'elenco. Quindi, il punteggio più alto possibile alla fine è 80 con un massimo di 16 punti per prova. Il CVLT-II può essere completato in 5-10 minuti. Il test è stato validato nel differenziare i pazienti con SM occupati dai pazienti non occupati a causa della SM. Viene proposto un punteggio limite di 39 quando il deterioramento cognitivo è definito come una deviazione standard di 1,5 al di sotto della media normativa.

Il BVMT-R è un test cognitivo che si basa sulla memoria visiva. Il test fa parte del MACFIMS. Nel BICAMS è approvata la scala BVMTR T1-3, il che significa che le prime tre prove sono sufficienti per una valutazione valida. Il BVMT-R T1-3 richiede al partecipante di ispezionare una serie di stimoli 2 × 3 composta da un totale di 6 figure geometriche astratte. Sono previste tre prove di apprendimento di 10 s. La matrice viene rimossa e al partecipante viene richiesto di disegnarla dalla memoria, con le forme corrette nella posizione corretta. Ogni figura ottiene 0-2 punti, quindi il punteggio più alto ottenibile è 12 per prova con un punteggio totale massimo di 36 dopo tre prove. Quando viene valutato un punteggio pari o inferiore a 17, è possibile stabilire un deterioramento cognitivo.

Il PASAT è un test basato sulla velocità di elaborazione uditiva e sulla memoria. Recentemente, il test è stato incluso in uno strumento di misurazione clinica sviluppato per gli studi clinici sulla SM, il Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), come singola misura della cognizione. In questa versione, il partecipante ascolterà singole cifre (1-9) ogni 3 secondi, presentate su audiocassetta o compact disc. Quando vengono presentate le prime due cifre, il compito del partecipante è sommarle e pronunciare la risposta ad alta voce. Dopo che è stata riprodotta la cifra successiva, la aggiungono a quella che hanno sentito sul nastro immediatamente prima e rispondono di nuovo ad alta voce. Questo processo si ripete per ogni cifra successiva della serie. Ad esempio, se la serie inizia con i numeri 3, 5, 6 e 2, le risposte corrette sarebbero 8 (perché 3 + 5 = 8), poi 11 (perché 5 + 6= 11) e infine 8 (perché 6 + 2 = 8). Il punteggio massimo per sezione è di 60 risposte corrette. (cioè. Per ciascuna parte vengono presentate 61 cifre). Quando si determina il punteggio corretto totale, è importante guardare il totale delle risposte cerchiate sul modulo di punteggio, che include il totale delle risposte corrette fornite dal partecipante e le risposte autocorrette. Si consiglia di iniziare con una prova pratica e, dopo due risposte corrette, l'esaminatore può procedere alla prova vera e propria. Il PASAT è relativamente veloce (10-15 minuti). Un possibile punteggio limite di 40,1 (sensibilità 0,74 e specificità 0,65) può distinguere l'IC nei pazienti con SM con un'accuratezza del 69%. Tuttavia, non esiste un punto limite ideale definito. Al giorno d'oggi, l'uso dell'SDMT è favorito negli studi clinici poiché è più veloce e non richiede apparecchiature uditive speciali.

Oculografia a infrarossi

Un altro sintomo comune nella SM sono i problemi con i movimenti oculari. Una condizione oculare comunemente osservata in questi pazienti è l'oftalmoplegia internucleare (INO). È un disturbo specifico coniugato dello sguardo orizzontale caratterizzato dal movimento rallentato dell'occhio in adduzione rispetto all'occhio in abduzione nelle saccadi orizzontali, derivante da un danno al fascicolo longitudinale mediale (MLF). Ciò può portare a diplopia (transitoria) o "offuscamento della vista", in particolare durante lo sguardo orizzontale. L'INO può essere diagnosticato utilizzando l'oculografia a infrarossi, un metodo non invasivo per quantificare i movimenti oculari. Ricerche recenti indicano che i movimenti oculari possono riflettere alcuni aspetti della funzione cerebrale e fornire informazioni sui disturbi cognitivi. Pertanto, questo studio mira a indagare la prevalenza dell'INO nella SM utilizzando l'oculografia a infrarossi, confrontare la diagnosi di INO utilizzando l'oculografia a infrarossi con l'esame clinico effettuato da un medico e infine esplorare la relazione tra la presenza di INO e il declino cognitivo.

Verrà somministrata l'oculografia a infrarossi per tracciare accuratamente i movimenti oculari dei partecipanti. I movimenti oculari saranno valutati tramite un eye tracker EyeLink Portable Duo (SR Research, Ottawa, Canada) basato sulla pupilla con riflessione corneale per determinare la posizione degli occhi. Per rilevare l'oftalmoplegia internucleare (INO), i ricercatori utilizzeranno il compito prosaccade del protocollo di oculografia a infrarossi standardizzato convalidato "DEMoNS". L'uscita verrà campionata ad una frequenza di 2000 Hz. Verrà stabilita l'opzione EyeLink Desktop Mount, mentre la fotocamera si trova sotto il display dello stimolo e il partecipante sarà seduto a una distanza di 92 cm dallo schermo del monitor (ASUS VG248, risoluzione di 1920x1080 pixel utilizzata) e 52 cm dall'eye tracker . La stabilizzazione della testa dei partecipanti sarà facilitata utilizzando una mentoniera. L'esaminatore si trova alla sinistra del partecipante e può verificare la stabilità del segnale e le prestazioni del partecipante sul monitor host. Tutti gli esperimenti verranno eseguiti in condizioni di scarsa illuminazione (da 20 a 50 Lux).

Questo studio utilizzerà il compito pro-saccadico del protocollo. La possibilità di eseguire saccadi in direzioni diverse si basa principalmente sul controllo dei sei muscoli extraoculari da parte dei motoneuroni inferiori. I tre nuclei motori oculari (n. III, n. IV, n. VI) nel tronco encefalico hanno connessioni internucleari (attraverso il fascicolo longitudinale mediale, FML) e sono attivati ​​dai neuroni burst premotori. Il protocollo convalidato contiene cinque prove di 12 pro-saccadi dal centro a una posizione eccentrica, a 8 o 15 gradi di angolo visivo a sinistra o a destra del centro. Ogni luogo viene affrontato tre volte in ciascuna prova, in ordine casuale. Innanzitutto, la valutazione inizia con un periodo di fissazione di durata casuale compresa tra 1,0 e 3,5 secondi, in cui il partecipante si fissa sul punto nero visualizzato sul monitor. Dopo questo periodo di fissazione, il bersaglio eccentrico appare per 1,5 secondi. Infine, riappare il bersaglio centrale e l'attività verrà riavviata. La prima prova è preceduta da una prova pratica, contenente quattro pro-saccadi. L'istruzione del soggetto è la seguente: "Guarda il cerchio e seguilo quando salta in un'altra posizione. Il bersaglio verrà spostato solo orizzontalmente."

Piano investigativo

Lo studio sarà uno studio di coorte prospettico osservazionale, multicentrico e trasversale.

I pazienti saranno reclutati presso il Centro nazionale per la SM di Melsbroek (NMSC) in stretta collaborazione con il Prof. Miguel D'haeseleer (Neurologia), la Prof. Daphne Kos (coordinatore della riabilitazione e della ricerca) e Mieke D'hooge (Neuropsicologo). In ogni momento circa 80 pazienti con SM si trovano in un ricovero di riabilitazione breve presso il Centro nazionale per la SM di Melsbroek. Inoltre, i pazienti verranno reclutati dal dipartimento di SM nell’ala di neurologia dell’UZ di Bruxelles. Il team MS dell'UZ Brussel è composto dal Prof. Dr. Ir. Guy Nagels (capo dipartimento), Prof. Dr. Miguel D'Haeseleer, Prof. Dr. Marie D'Hooghe, Dr. Stéphanie Hostenbach e Annick Van Merhaegen.

Quando i pazienti soddisfano i criteri di inclusione e danno il consenso informato attivo, verranno contattati telefonicamente per programmare la visita. Se i pazienti desiderano maggiori informazioni possono contattare telefonicamente lo sperimentatore.

Durante la visita, i pazienti verranno sottoposti a test cognitivi e oculografia a infrarossi. I ricercatori inizieranno con le valutazioni cognitive, che includono BICAMS e PASAT. Il BICAMS è una batteria di valutazione neuropsicologica della durata di 15 minuti (9). Il PASAT dura tipicamente 15-20 minuti. Complessivamente, il test cognitivo richiederà circa 40 minuti. Successivamente verranno eseguite le misurazioni dell'oculografia a infrarossi. Secondo uno studio che ha fornito un protocollo standardizzato e riproducibile per le misurazioni dell'oculografia a infrarossi, la durata totale dell'esperimento è stata di 21 minuti, escluse le istruzioni. Pertanto, il processo di oculografia richiederà circa 30 minuti. Per garantire tempo sufficiente a ciascun paziente ed evitare fretta, la durata totale della visita sarà di circa 1,5 ore per paziente.

Dopo la prima visita non è necessario un follow-up. In caso di domande in seguito, sono invitati a contattarci tramite telefono o e-mail.

I pazienti possono ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento e per qualsiasi motivo.

Piano di garanzia della qualità/controlli dei dati

Dopo la misurazione, le variabili necessarie per l'analisi devono essere importate in Matlab. L'analisi sarà automatizzata e verificata per problemi di qualità da parte dei ricercatori. Per superare il controllo di qualità è necessario catturare almeno il 50% delle prosaccade a 15 gradi. Questo codice sarà sviluppato internamente o sarà richiesto agli autori di Nij Bijvank et. al., 2019. Lo sviluppo di questo codice internamente è fattibile poiché il promotore principale Jeroen Van Schependom ha una vasta esperienza nell'analisi di serie temporali ed è parzialmente integrato nel dipartimento di elettronica.

Verifica dei dati di origine

Per garantire accuratezza e completezza, due ricercatori valuteranno e verificheranno i dati di origine. Eventuali discrepanze saranno documentate e gestite in linea con le linee guida di Buona Pratica Clinica.

Dizionario dei dati

Per quantificare l'INO, i ricercatori calcoleranno l'indice di disconiugazione versionele (VDI), come descritto da Nij Bijvank et. al., 2019. Il VDI descrive il rapporto tra l'occhio che abduce e quello che adduce. Il VDI verrà calcolato per la velocità di picco divisa per l'ampiezza e l'area sotto la curva della traiettoria saccadica. Per alcune analisi, i ricercatori divideranno il gruppo in INO e non INO. Per definire l’INO, verranno utilizzati i cut-off menzionati da Nij Bijvank et al., 2019. I pazienti verranno classificati nel gruppo INO se, durante le prosaccadi a 15 gradi sinistra o destra, il VDI AUC è maggiore di 1.174 e/o se il VDI Pv/Am è maggiore di 1.180. Ciò corrisponde a una specificità di 0,98 e una sensibilità di 0,97 (confronto: MS rispetto a controllo sano).

I punteggi cognitivi che verranno registrati sono:

Punteggio SDMT, un valore numerico compreso tra 0 e 110

Il punteggio PASAT, un valore numerico compreso tra 0 e 60

Il punteggio CVLT-II, un valore numerico compreso tra 0 e 80.

Il punteggio BVMT-R, un valore numerico compreso tra 0 e 36.

Parametri clinici che verranno registrati:

Punteggio EDSS, un valore numerico compreso tra 0 e 10

Età, un valore numerico compreso tra 18 e 65

Durata della malattia, un valore numerico (anni)

Sesso, femminile o maschile

Procedure operative standard (SOP)

Solo gli investigatori saranno responsabili dell'inserimento dei dati. Come descritto in precedenza, l'analisi sarà automatizzata e verificata per problemi di qualità da parte dei ricercatori.

Tutti i dati verranno raccolti, crittografati, analizzati e archiviati su uno sharepoint dedicato utilizzando il servizio cloud One Drive fornito da VUB, protetto da password. Tutti i file da questo server verranno rimossi 5 anni dopo la fine della pubblicazione dei risultati della ricerca.

Valutazione della dimensione del campione

I ricercatori utilizzeranno un alfa a una coda di 0,05 (poiché l'ipotesi è che una scansione visiva peggiore sarà correlata a punteggi cognitivi peggiori), una potenza di 0,8 (tasso di errore di tipo II di 0,2) e un coefficiente di correlazione di 0,4 - corrispondente a 16 La percentuale della varianza dell'SDMT è spiegata dalla vista, il che porta a una dimensione del campione di 37. Per essere sicuri e per tenere conto di possibili problemi di qualità dei dati, i ricercatori recluteranno N = 50 pazienti in questo studio.

Pianificare i dati mancanti

Nel caso eccezionale in cui alcuni parametri mancano per alcuni pazienti, tali pazienti verranno esclusi dalle analisi specifiche per le quali sono necessari questi dati.

Piano di analisi statistiche

I ricercatori utilizzeranno un modello multilineare e trasformeranno diverse variabili (in)dipendenti in una distribuzione normale. Si prevede che diversi parametri INO (VDI AUC e VDI Pv/Am, sinistro e destro) siano distribuiti in modo non normale. Questi valori saranno soggetti a una trasformazione logaritmica per tenere conto della distribuzione a coda grassa.