Studium očních pohybových deficitů a kognitivních poruch u pacientů s roztroušenou sklerózou pomocí infračerveného sledování očí a kognitivních testů (VisuMS)

Jak již bylo popsáno ve stručném shrnutí, tato klinická studie si klade za cíl prozkoumat vztah mezi kognitivní poruchou a problémy s pohyby očí u roztroušené sklerózy (RS).

Kognitivní testy

Kognitivní porucha je častým příznakem u pacientů s RS. Nejvíce postiženými kognitivními doménami jsou rychlost zpracování informací a vizuální paměť, ale mohou být ovlivněny také domény pozornosti, exekutivních funkcí, pracovní paměti, vizuoprostorového zpracování a verbální paměti. V oblasti RS jsou popsány a používány různé validní nástroje pro screening a hodnocení kognitivní poruchy (CI). Tato klinická studie bude využívat testy Brief International Cognitive Assessment for MS (BICAMS) a stimulovaný auditní sériový adiční test (PASAT). BICAMS se skládá z testu modalit symbolových číslic (SDMT), krátkého testu zaměřeného na posouzení rychlosti zpracování informací, kombinovaného s testy verbální paměti (Kalifornský test verbálního učení - druhé vydání (CLVT-II)) a prostorové paměti (stručný Test vizuospatiální paměti – revidovaný (BVMT-R)).

SDMT je kognitivní screeningový test považovaný za nejlepší nástroj rychlého hodnocení kognice v klinické praxi u RS. Studie ukázaly korelaci mezi výsledky testu a parametry MRI mozku včetně zatížení lézí a objemu komor. SDMT je rychlý (5 minut) a snadno přístupný, protože nevyžaduje zvláštní odborné znalosti od instruktora. V tomto testu je účastníkům předložen list s vizuálním klíčem, který spojuje číslice 1 až 9 s devíti symboly. Níže jsou řádky obsahující pouze symboly. Účastníci musí za 90 sekund dekódovat co nejvíce symbolů slovním nahlášením odpovídající číslice. Účastníci budou moci sledovat řádek, který dekódují, oběma prsty a budou moci říkat své odpovědi nahlas, aby se minimalizovalo rušení zhoršeného (nebo zpomaleného) psaní. Při hodnocení SDMT jako sentinelového testu kognitivní poruchy bylo navrženo optimalizované cut-off skóre 40 se senzitivitou 0,91 a specificitou 0,60.

CVLT-II je test verbální/sluchové paměti, který již byl zahrnut do minimálního hodnocení kognitivní funkce u roztroušené sklerózy (MACFIMS). Tento test obsahuje seznam slov o 16 položkách se čtyřmi položkami patřícími do každé ze čtyř kategorií, které jsou náhodně uspořádány. Hodnotitel přečte tento seznam pětkrát nahlas ve stejném pořadí účastníkovi, o něco pomaleji než jedna položka za sekundu. Účastníci jsou povinni si po každém přečtení seznamu vyvolat co nejvíce položek v libovolném pořadí. Takže nejvyšší možné skóre je nakonec 80 s maximálně 16 body za zkoušku. CVLT-II lze dokončit za 5-10 minut. Test byl validován pro odlišení zaměstnaných pacientů s RS od pacientů nezaměstnaných kvůli RS. Hraniční skóre 39 se navrhuje, když je kognitivní porucha definována jako 1,5 standardní odchylky pod normativním průměrem.

BVMT-R je kognitivní test, který se opírá o vizuální paměť. Test je součástí MACFIMS. V BICAMS je schválena stupnice BVMTR T1-3, což znamená, že první tři pokusy jsou dostatečné pro platné hodnocení. BVMT-R T1-3 vyžaduje, aby účastník zkontroloval pole 2 × 3 podnětů z celkem 6 abstraktních geometrických obrazců. Existují tři učební pokusy po 10 sekundách. Pole je odstraněno a účastník je povinen nakreslit pole z paměti se správnými tvary ve správné poloze. Každá figura získá 0-2 body, takže nejvyšší dosažitelné skóre je 12 za pokus s maximálním celkovým skóre 36 po třech pokusech. Když je hodnoceno skóre 17 a méně, může být zjištěna kognitivní porucha.

PASAT je test založený na rychlosti zpracování sluchu a paměti. Nedávno byl test zahrnut do vyvinutého nástroje pro klinické měření pro klinické studie RS, The Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), jako jediné měřítko kognice. V této verzi uslyší účastník každé 3 sekundy jednotlivé číslice (1-9), prezentované na audiokazetě nebo kompaktním disku. Když jsou uvedeny první dvě číslice, je úkolem účastníka je sečíst a nahlas vyslovit odpověď. Po přehrání další číslice tuto číslici přidají k číslici, kterou slyšeli na pásce těsně před ní, a znovu odpoví nahlas. Tento proces se opakuje pro každou další číslici v řadě. Například, když série začíná čísly 3, 5, 6 a 2, správné odpovědi budou 8 (protože 3 + 5 = 8), poté 11 (protože 5 + 6 = 11) a nakonec 8 (protože 6 + 2 = 8). Maximální počet bodů za sekci je 60 správných odpovědí. (tj. Pro každou část je uvedeno 61 číslic). Při určování celkového správného skóre je důležité podívat se na součet zakroužkovaných odpovědí na bodovacím formuláři, který zahrnuje součet správných odpovědí, které účastník uvedl, i vlastní opravené odpovědi. Doporučuje se začít cvičným pokusem a po dvou správných odpovědích může zkoušející přistoupit k samotnému testu. PASAT je relativně rychlý (10-15 minut). Možné cut-off skóre 40,1 (senzitivita 0,74 a specificita 0,65) může rozlišit CI u pacientů s RS s přesností 69 %. Není však definován žádný ideální mezní bod. V současné době je v klinických studiích upřednostňováno použití SDMT, protože je rychlejší a není potřeba speciální sluchové vybavení.

Infračervená okulografie

Dalším častým příznakem RS jsou problémy s pohyby očí. Oční onemocnění běžně pozorované u těchto pacientů je internukleární oftalmoplegie (INO). Jde o specifickou konjugovanou poruchu horizontálního pohledu charakterizovanou zpomaleným pohybem addukujícího oka vzhledem k abdukujícímu oku v horizontálních sakádách, vyplývající z poškození mediálního podélného fascikula (MLF). To může vést k (přechodné) diplopii nebo „rozmazanému vidění“, zejména při horizontálním pohledu. INO lze diagnostikovat pomocí infračervené okulografie, neinvazivní metody kvantifikace očních pohybů. Nedávné výzkumy ukazují, že pohyby očí mohou odrážet určité aspekty mozkových funkcí a poskytnout pohled na kognitivní poruchy. Tato studie si proto klade za cíl prozkoumat prevalenci INO u RS pomocí infračervené okulografie, porovnat diagnózu INO pomocí infračervené okulografie s klinickým vyšetřením lékařem a nakonec prozkoumat vztah mezi přítomností INO a kognitivním poklesem.

Pro přesné sledování pohybů očí účastníků bude provedena infračervená okulografie. Pohyby očí budou hodnoceny pomocí EyeLink Portable Duo eye trackeru (SR Research, Ottawa, Kanada) na základě zornice s odrazem rohovky pro určení polohy oka. K detekci internukleární oftalmoplegie (INO) použijí vyšetřovatelé prosakádový úkol validovaného standardizovaného protokolu infračervené okulografie „DEMoNS“. Výstup bude vzorkován na frekvenci 2000 Hz. Bude zavedena možnost EyeLink Desktop Mount, přičemž kamera bude umístěna pod displejem stimulů a účastník bude sedět ve vzdálenosti 92 cm od obrazovky monitoru (ASUS VG248, použité rozlišení 1920 x 1080 pixelů) a 52 cm od eye trackeru. . Účastníkům bude usnadněna stabilizace hlavy pomocí opěrky brady. Zkoušející je umístěn vlevo od účastníka a může na hostitelském monitoru kontrolovat stabilitu signálu a výkon účastníka. Všechny experimenty budou prováděny za tlumených světelných podmínek (20 až 50 luxů).

Tato studie bude využívat pro-sakadický úkol protokolu. Možnost dělat sakády v různých směrech je primárně založena na ovládání šesti mimoočních svalů dolními motorickými neurony. Tři oční motorická jádra (n. III, n. IV, n. VI) v mozkovém kmeni mají internukleární spojení (prostřednictvím mediálního podélného fascikula, MLF) a jsou aktivovány premotorickými burst neurony. Validovaný protokol obsahuje pět zkoušek 12 pro-sakád od středu k excentrickému umístění, buď 8 nebo 15 stupňů zorného úhlu vlevo nebo vpravo od středu. Každé místo se v každém pokusu řeší třikrát v náhodném pořadí. Nejprve hodnocení začíná fixační periodou s náhodným trváním mezi 1,0 a 3,5 sekundy, kdy se účastník fixuje na černý bod zobrazený na monitoru. Po uplynutí této doby fixace se na 1,5 sekundy objeví excentrický cíl. Nakonec se znovu objeví centrální cíl a úloha se restartuje. Prvnímu soudu předchází cvičný soud, který obsahuje čtyři pro-sakády. Předmět je následující: „Podívejte se na kruh a následujte ho, když skočí do jiné polohy. Cíl bude posunut pouze horizontálně."

Vyšetřovací plán

Studie bude prospektivní observační multicentrická, průřezová kohortová studie.

Nábor pacientů bude probíhat v Národním centru RS Melsbroek (NMSC) v úzké spolupráci s prof. Miguelem D'haeseleerem (neurologie), prof. Daphne Kos (koordinátor rehabilitace a výzkumu) a Mieke D'hooge (neuropsycholog). V každém okamžiku je asi 80 pacientů s RS na krátké rehabilitaci v Národním centru RS Melsbroek. Kromě toho budou pacienti rekrutováni z oddělení RS v neurologickém oddělení UZ Brusel. Tým MS na UZ Brussel tvoří Prof. Dr. Ir. Guy Nagels (vedoucí oddělení), Prof. Dr. Miguel D'Haeseleer, Prof. Dr. Marie D'Hooghe, Dr. Stéphanie Hostenbach a Annick Van Merhaegen.

Když pacienti splní kritéria pro zařazení a poskytnou aktivní informovaný souhlas, budou telefonicky kontaktováni za účelem naplánování návštěvy. Pokud by pacienti chtěli více informací, mohou kontaktovat zkoušejícího telefonicky.

Během své návštěvy pacienti podstoupí kognitivní testování a infračervenou okulografii. Vyšetřovatelé začnou s kognitivními hodnoceními, která zahrnují BICAMS a PASAT. BICAMS je 15minutová baterie neuropsychologického hodnocení (9). PASAT obvykle trvá 15-20 minut. Celkem bude kognitivní testování trvat asi 40 minut. Poté budou provedena infračervená okulografická měření. Podle studie, která poskytla standardizovaný a reprodukovatelný protokol pro měření infračervené okulografie, byla celková doba experimentu 21 minut, bez pokynů. Proces okulografie tedy zabere zhruba 30 minut. Aby bylo zajištěno dostatek času pro každého pacienta a nedošlo ke spěchu, bude celková doba návštěvy u každého pacienta přibližně 1,5 hodiny.

Po jejich první návštěvě není potřeba další sledování. Pokud se později vyskytnou nějaké dotazy, rádi se na nás obraťte telefonicky nebo e-mailem.

Pacienti mohou ze studie kdykoli z jakéhokoli důvodu odstoupit.

Plán zajištění kvality/kontroly dat

Po měření je nutné proměnné potřebné pro analýzu importovat do Matlabu. Analýza bude zautomatizována a výzkumnými pracovníky zkontrolována kvalitativní problémy. Aby prošly kontrolou kvality, musí být zachyceno alespoň 50 % prosakád při 15 stupních. Tento kód bude buď vyvinut interně, nebo bude vyžádán od autorů Nij Bijvank et. kol., 2019. Vývoj tohoto kódu interně je proveditelný, protože hlavní propagátor Jeroen Van Schependom má rozsáhlé zkušenosti s analýzou časových řad a je částečně začleněn do oddělení elektroniky.

Ověření zdrojových dat

Aby byla zajištěna přesnost a úplnost, dva výzkumníci vyhodnotí a ověří zdrojová data. Jakékoli nesrovnalosti budou zdokumentovány a řízeny v souladu s pokyny pro správnou klinickou praxi.

Datový slovník

Aby bylo možné kvantifikovat INO, výzkumníci vypočítají index verziální dyskonjugace (VDI), jak popsal Nij Bijvank et. kol., 2019. VDI popisuje poměr abdukujícího a addukujícího oka. VDI se vypočítá pro špičkovou rychlost dělenou amplitudou a plochou pod křivkou sakadické trajektorie. U některých analýz vyšetřovatelé rozdělí kohortu na INO a non-INO. Pro definování INO budou použity hraniční hodnoty uvedené Nij Bijvank et al., 2019. Pacienti budou zařazeni do skupiny INO, pokud během prosakády v úhlu 15 stupňů vlevo nebo vpravo je VDI AUC vyšší než 1,174 a/nebo pokud je VDI Pv/Am vyšší než 1,180. To odpovídá specificitě 0,98 a senzitivitě 0,97 (srovnání: MS versus zdravá kontrola).

Kognitivní skóre, která budou zaznamenána, jsou:

SDMT skóre, číselná hodnota mezi 0 a 110

Skóre PASAT, číselná hodnota mezi 0 a 60

Skóre CVLT-II, číselná hodnota mezi 0 a 80.

Skóre BVMT-R, číselná hodnota mezi 0 a 36.

Klinické parametry, které budou zaznamenány:

EDSS skóre, číselná hodnota mezi 0 a 10

Věk, číselná hodnota mezi 18 a 65

Doba trvání onemocnění, číselná hodnota (roky)

Pohlaví, ženské nebo mužské

Standardní operační postupy (SOP)

Za zadávání dat budou odpovědní pouze vyšetřovatelé. Jak již bylo popsáno výše, analýza bude automatizovaná a výzkumníci ji zkontrolují na problémy s kvalitou.

Všechna data budou shromažďována, šifrována, analyzována a uložena na vyhrazeném sdíleném bodu pomocí cloudové služby One Drive poskytované VUB, zabezpečená ochranou heslem. Všechny soubory z tohoto serveru budou odstraněny 5 let po ukončení publikování výsledků výzkumu.

Posouzení velikosti vzorku

Vyšetřovatelé použijí jednostranné alfa 0,05 (protože hypotéza je, že horší vizuální skenování bude souviset s horším kognitivním skóre), mocninu 0,8 (0,2 chybovost typu II) a korelační koeficient 0,4 – což odpovídá 16 % rozptylu SDMT je vysvětleno zrakem – což vede k velikosti vzorku 37. Pro jistotu a pro zohlednění možných problémů s kvalitou dat přijmou výzkumníci do této studie N = 50 pacientů.

Plánujte chybějící data

Ve výjimečném případě, že některé parametry u některých pacientů chybí, budou tito pacienti vyloučeni ze specifických analýz, pro které jsou tyto údaje potřebné.

Plán statistických analýz

Vyšetřovatelé použijí multilineární model a transformují různé (ne)závislé proměnné do normálního rozdělení. Očekává se, že několik parametrů INO (VDI AUC a VDI Pv/Am, vlevo a vpravo) bude nenormálně distribuováno. Tyto hodnoty budou podrobeny logaritmické transformaci, aby se zohlednilo rozdělení s tlustým koncem.