Studera störningar av ögonrörelser och kognitiv funktionsnedsättning hos patienter med multipel skleros med hjälp av infraröd ögonspårning och kognitiva tester (VisuMS)

Som tidigare beskrivits i den korta sammanfattningen syftar denna kliniska studie till att undersöka sambandet mellan kognitiv funktionsnedsättning och problem med ögonrörelser vid multipel skleros (MS).

Kognitiva tester

Kognitiv funktionsnedsättning är ett vanligt symptom hos patienter med MS. De mest påverkade kognitiva domänerna är informationsbehandlingshastighet och visuellt minne, men även domänerna uppmärksamhet, exekutiv funktion, arbetsminne, visuospatial bearbetning och verbalt minne kan påverkas. Det finns olika giltiga screening- och utvärderingsverktyg för kognitiv funktionsnedsättning (CI) som beskrivs och används inom MS-området. Denna kliniska studie kommer att använda testerna från Brief International Cognitive Assessment for MS (BICAMS) och paced auditory serial addition test (PASAT). BICAMS består av symbol digit modalities test (SDMT), ett kort test som syftar till att bedöma informationsbehandlingshastighet, kombinerat med tester för verbalt minne (California Verbal Learning Test - Second Edition (CLVT-II)) och rumsligt minne (the Brief) Visuospatialt minnestest - Reviderad (BVMT-R)).

SDMT är ett kognitivt screeningtest som anses vara det bästa snabba bedömningsverktyget för kognition i klinisk praxis vid MS. Studier har visat korrelationen mellan testresultaten och hjärnans MRI-parametrar inklusive lesionsbelastning och ventrikulär volym. SDMT är snabb (5 minuter) och lättillgänglig eftersom den inte kräver specifik expertis från instruktören. I det här testet presenteras deltagarna med ett ark med en visuell nyckel överst som parar siffrorna 1 till 9 med nio symboler. Nedan finns rader som endast innehåller symboler. Deltagarna måste avkoda så många symboler som möjligt på 90 sekunder genom att muntligt rapportera motsvarande siffra. Deltagarna kommer att få följa linjen de avkodar med båda fingrarna och kommer att kunna säga sina svar högt för att minimera störningar av försämrad (eller saktad) skrivning. Vid bedömning av SDMT som ett sentineltest för kognitiv funktionsnedsättning har en optimerad cut-off-poäng på 40 föreslagits, med en sensitivitet på 0,91 och specificitet på 0,60.

CVLT-II är ett verbalt/auditivt minnestest som redan har inkluderats i Minimal Assessment of Cognitive Function in Multipel Skleros (MACFIMS). Detta test innehåller en ordlista med 16 artiklar, med fyra artiklar som tillhör var och en av de fyra kategorierna, slumpmässigt ordnade. Bedömaren läser denna lista högt fem gånger i samma ordning för deltagaren, i något långsammare takt än ett objekt per sekund. Deltagarna måste återkalla så många poster som möjligt, i valfri ordning, efter varje läsning av listan. Så, högsta möjliga poäng i slutändan är 80 med maximalt 16 poäng per försök. CVLT-II kan slutföras på 5-10 minuter. Testet har validerats för att skilja anställda MS-patienter från patienter som inte är anställda på grund av MS. Ett gränsvärde på 39 föreslås när kognitiv funktionsnedsättning definieras som 1,5 standardavvikelse under det normativa medelvärdet.

BVMT-R är ett kognitivt test som bygger på visuellt minne. Testet är en del av MACFIMS. I BICAMS är BVMTR T1-3-skalan godkänd, vilket innebär att de tre första försöken är tillräckliga för en giltig bedömning. BVMT-R T1-3 kräver att deltagaren inspekterar en 2 × 3 stimulusarray med totalt 6 abstrakta geometriska figurer. Det finns tre inlärningsförsök på 10 s. Arrayen tas bort och deltagaren måste rita arrayen från minnet, med rätt former i rätt position. Varje siffra får 0-2 poäng, så den högsta möjliga poängen är 12 per försök med en maximal totalpoäng på 36 efter tre försök. När en poäng på 17 och under bedöms, kan kognitiv funktionsnedsättning fastställas.

PASAT är ett test baserat på auditiv bearbetningshastighet och minne. Nyligen har testet inkluderats i ett utvecklat kliniskt mätverktyg för MS-kliniska prövningar, The Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), som ett enda mått på kognition. I denna version kommer deltagaren att höra ensiffriga siffror (1-9) var tredje sekund, presenterade på ljudkassettband eller cd-skiva. När de två första siffrorna presenteras är deltagarens uppgift att lägga ihop dem och säga svaret högt. Efter att nästa siffra har spelats, lägger de till denna till den de hörde på bandet precis innan den och svarar igen högt. Denna process upprepas för varje efterföljande siffra i serien. Till exempel, när serien börjar med siffrorna 3, 5, 6 och 2, skulle de rätta svaren vara 8 (eftersom 3 + 5 = 8), sedan 11 (eftersom 5 + 6= 11) och slutligen 8 (eftersom 6 + 2 = 8). Maxpoäng per avsnitt är 60 rätt svar. (dvs. 61 siffror presenteras för varje del). När du bestämmer det totala korrekta resultatet är det viktigt att titta på summan av inringade svar på poängformuläret, som inkluderar summan av korrekta svar som sagts av deltagaren såväl som de självkorrigerade svaren. Det rekommenderas att börja med ett övningsprov och efter två rätta svar kan examinator gå vidare till själva provet. PASAT är relativt snabb (10-15 minuter). En möjlig cut-off-poäng på 40,1 (sensitivitet 0,74 och specificitet 0,65) kan skilja CI hos MS-patienter med en noggrannhet på 69 %. Icke desto mindre finns det ingen idealisk gränspunkt definierad. Nuförtiden gynnas användningen av SDMT i kliniska prövningar eftersom det är snabbare och det inte finns något krav på speciell hörselutrustning.

Infraröd okulografi

Ett annat vanligt symptom vid MS är problem med ögonrörelser. Ett ögonsjukdom som vanligtvis ses hos dessa patienter är internukleär oftalmoplegi (INO). Det är en specifik konjugerad horisontell blickstörning som kännetecknas av långsammare rörelse av det addukterande ögat i förhållande till det abducerande ögat i horisontella saccader, till följd av skada på den mediala longitudinella fasciculus (MLF). Detta kan leda till (övergående) dubbelsidighet eller "suddsynthet", särskilt vid horisontell blick. INO kan diagnostiseras med hjälp av infraröd okulografi, en icke-invasiv metod för att kvantifiera ögonrörelser. Ny forskning tyder på att ögonrörelser kan spegla vissa aspekter av hjärnans funktion och ge insikter om kognitiva funktionsnedsättningar. Därför syftar denna studie till att undersöka förekomsten av INO i MS med infraröd okulografi, jämföra diagnosen INO med infraröd okulografi med klinisk undersökning av en läkare och slutligen utforska sambandet mellan närvaron av INO och kognitiv försämring.

Infraröd okulografi kommer att administreras för att exakt spåra deltagarnas ögonrörelser. Ögonrörelser kommer att bedömas genom en EyeLink Portable Duo eyetracker (SR Research, Ottawa, Kanada) baserad på pupill med hornhinnereflektion för att bestämma ögonposition. För att upptäcka internukleär oftalmoplegi (INO) kommer utredarna att använda prosaccade-uppgiften i det validerade standardiserade infraröda okulografiprotokollet 'DEMoNS'. Utsignalen kommer att samplas vid en frekvens på 2000 Hz. Alternativet EyeLink Desktop Mount kommer att etableras, medan kameran sitter under stimulusdisplayen och deltagaren kommer att sitta på ett avstånd av 92 cm från skärmen (ASUS VG248, upplösning på 1920x1080 pixlar används) och 52 cm från eyetrackern . Deltagarnas huvudstabilisering kommer att underlättas med hjälp av ett hakstöd. Examinatorn är placerad till vänster om deltagaren och kan kontrollera stabiliteten hos signalen och deltagarens prestanda på värdmonitorn. Alla experiment kommer att utföras under svaga ljusförhållanden (20 till 50 Lux).

Denna studie kommer att använda protokollets pro-sackadiska uppgift. Möjligheten att göra saccader i olika riktningar är främst baserad på kontroll av de sex extraokulära musklerna av de nedre motorneuronerna. De tre okulära motoriska kärnorna (n. III, n. IV, n. VI) i hjärnstammen har internukleära förbindelser (genom den mediala longitudinella fasciculus, MLF) och aktiveras av premotoriska burst-neuroner. Det validerade protokollet innehåller fem försök med 12 pro-saccades från mitten till en excentrisk plats, antingen 8 eller 15 graders synvinkel till vänster eller höger om mitten. Varje plats adresseras tre gånger i varje försök, i slumpmässig ordning. Först börjar bedömningen med en fixeringsperiod med en slumpmässig varaktighet mellan 1,0 och 3,5 sekunder, där deltagaren fixerar sig vid den svarta punkten som visas på monitorn. Efter denna fixeringsperiod visas det excentriska målet i 1,5 sekunder. Slutligen dyker det centrala målet upp igen och uppgiften startas om. Det första försöket föregås av ett övningsförsök, som innehåller fyra pro-saccades. Ämnesinstruktionen är som följer: "Titta på cirkeln och följ den när den hoppar till en annan position. Målet kommer bara att förskjutas horisontellt."

Utredningsplan

Studien kommer att vara en prospektiv observationell multicenter, tvärsnitts kohortstudie.

Patienter kommer att rekryteras till National MS Centre Melsbroek (NMSC) i nära samarbete med Prof. Miguel D'haeseleer (neurologi), Prof. Daphne Kos (rehabiliterings- och forskningskoordinator) och Mieke D'hooge (neuropsykolog). När som helst i tiden befinner sig omkring 80 MS-patienter i en kortare rehabiliteringsinläggning på National MS Center Melsbroek. Dessutom kommer patienter att rekryteras från MS-avdelningen i neurologiavdelningen vid UZ Bryssel. MS-teamet vid UZ Brussel består av Prof. Dr. Ir. Guy Nagels (avdelningschef), Prof. Dr. Miguel D'Haeseleer, Prof. Dr. Marie D'Hooghe, Dr. Stéphanie Hostenbach och Annick Van Merhaegen.

När patienter uppfyller inklusionskriterierna och ger aktivt informerat samtycke, kommer de att kontaktas per telefon för att planera sitt besök. Om patienterna vill ha mer information kan de kontakta utredaren per telefon.

Under deras besök kommer patienter att genomgå kognitiva tester och infraröd okulografi. Utredarna kommer att börja med de kognitiva bedömningarna, som inkluderar BICAMS och PASAT. BICAMS är ett 15 minuter långt neuropsykologiskt utvärderingsbatteri (9). PASAT varar vanligtvis 15-20 minuter. Sammantaget kommer den kognitiva testningen att ta cirka 40 minuter. Efter detta kommer de infraröda okulografimätningarna att göras. Enligt en studie som gav ett standardiserat och reproducerbart protokoll för infraröda okulografimätningar var den totala experimentets varaktighet 21 minuter, exklusive instruktioner. Okulografiprocessen tar alltså ungefär 30 minuter. För att säkerställa tillräckligt med tid för varje patient och undvika rusning kommer den totala varaktigheten av besöket att vara cirka 1,5 timmar per patient.

Efter deras första besök behövs ingen uppföljning. Skulle det uppstå några frågor i efterhand är de välkomna att kontakta oss via telefon eller mail.

Patienter kan när som helst avbryta studien av vilken anledning som helst.

Kvalitetssäkringsplan/ datakontroller

Efter mätning måste de variabler som behövs för analysen importeras till Matlab. Analysen kommer att automatiseras och kontrolleras för kvalitetsfrågor av forskare. För att klara kvalitetskontrollen måste minst 50 % av prosaccades vid 15 grader fångas. Denna kod kommer antingen att utvecklas internt eller kommer att begäras från författarna till Nij Bijvank et. al., 2019. Att utveckla denna kod internt är genomförbart eftersom huvudarrangören Jeroen Van Schependom har lång erfarenhet av att analysera tidsserier och är delvis inbäddad inom elektronikavdelningen.

Verifiering av källdata

För att säkerställa noggrannhet och fullständighet kommer två forskare att utvärdera och verifiera källdata. Eventuella avvikelser kommer att dokumenteras och hanteras i enlighet med riktlinjerna för god klinisk praxis.

Dataordbok

För att kvantifiera INO kommer utredarna att beräkna versionsdysconjugacy index (VDI), som beskrivs av Nij Bijvank et. al., 2019. VDI beskriver förhållandet mellan det abducerande och det addukerande ögat. VDI kommer att beräknas för topphastighet dividerat med amplitud och arean under kurvan för den saccadiska banan. För vissa analyser kommer utredarna att dela upp kohorten i INO och icke-INO. För att definiera INO kommer de cut-offs som nämns av Nij Bijvank et al., 2019 att användas. Patienter kommer att klassificeras i INO-gruppen om, under prosaccades vid 15 grader vänster eller höger, VDI AUC är mer än 1,174 och/eller om VDI Pv/Am är mer än 1,180. Detta motsvarar en specificitet på 0,98 och en sensitivitet på 0,97 (jämförelse: MS mot frisk kontroll).

Kognitiva poäng som kommer att registreras är:

SDMT-poäng, ett numeriskt värde mellan 0 och 110

PASAT-poängen, ett numeriskt värde mellan 0 och 60

CVLT-II-poängen, ett numeriskt värde mellan 0 och 80.

BVMT-R-poängen, ett numeriskt värde mellan 0 och 36.

Kliniska parametrar som kommer att registreras:

EDSS-poäng, ett numeriskt värde mellan 0 och 10

Ålder, ett numeriskt värde mellan 18 och 65

Sjukdomens varaktighet, ett numeriskt värde (år)

Kön, kvinna eller man

Standarddriftsprocedurer (SOP)

Endast utredarna kommer att vara ansvariga för datainmatning. Som tidigare beskrivits kommer analysen att automatiseras och kontrolleras för kvalitetsfrågor av forskare.

All data kommer att samlas in, krypteras, analyseras och lagras på en dedikerad sharepoint med hjälp av One Drive-molntjänsten som tillhandahålls av VUB, säkrad med lösenordsskydd. Alla filer från denna server kommer att tas bort 5 år efter slutet av publiceringen av forskningsresultaten.

Bedömning av provstorlek

Utredarna kommer att använda en ensidig alfa på 0,05 (eftersom hypotesen är att sämre visuell skanning kommer att relatera till sämre kognitiva poäng), en styrka på 0,8 (0,2 Typ II-felfrekvens) och en korrelationskoefficient på 0,4 - motsvarande 16 % av variansen för SDMT förklaras av syn - vilket leder till en urvalsstorlek på 37. För att vara på den säkra sidan och för att ta hänsyn till eventuella datakvalitetsproblem kommer utredarna att rekrytera N = 50 patienter i denna studie.

Planera för saknad data

I det undantagsfall att vissa parametrar saknas för vissa patienter, kommer dessa patienter att uteslutas från de specifika analyser för vilka dessa datapunkter behövs.

Statistiska analyser plan

Utredarna kommer att använda en multilinjär modell och omvandla olika (oberoende) variabler till en normalfördelning. Flera INO-parametrar (VDI AUC och VDI Pv/Am, vänster och höger) förväntas vara onormalt fördelade. Dessa värden kommer att utsättas för en log-transformation för att ta hänsyn till fettsvansfördelningen.