Studerer øyebevegelsessvikt og kognitiv svikt hos pasienter med multippel sklerose ved å bruke infrarød øyesporing og kognitive tester (VisuMS)

Som tidligere beskrevet i det korte sammendraget, har denne kliniske studien som mål å undersøke sammenhengen mellom kognitiv svikt og problemer med øyebevegelser ved multippel sklerose (MS).

Kognitive tester

Kognitiv svikt er et vanlig symptom hos pasienter med MS. De mest berørte kognitive domenene er informasjonsbehandlingshastighet og visuelt minne, men også domenene oppmerksomhet, eksekutiv funksjon, arbeidsminne, visuospatial prosessering og verbal hukommelse kan påvirkes. Det finnes ulike gyldige screenings- og evalueringsverktøy for kognitiv svikt (CI) beskrevet og brukt i MS-feltet. Denne kliniske studien vil bruke testene fra Brief International Cognitive Assessment for MS (BICAMS) og den paced auditive seriell addisjonstesten (PASAT). BICAMS består av symbol digit modalities test (SDMT), en kort test som tar sikte på å vurdere informasjonsbehandlingshastighet, kombinert med tester for verbal hukommelse (California Verbal Learning Test - Second Edition (CLVT-II)) og romlig minne (the Brief) Visuospatial Memory test - Revidert (BVMT-R)).

SDMT er en kognitiv screeningtest som anses som det beste raske vurderingsverktøyet for kognisjon i klinisk praksis ved MS. Studier har vist sammenhengen mellom testresultatene og MR-parametrene i hjernen, inkludert lesjonsbelastning og ventrikkelvolum. SDMT er rask (5 minutter) og lett tilgjengelig da den ikke krever spesifikk ekspertise fra instruktøren. I denne testen får deltakerne et ark med på toppen en visuell nøkkel som parer sifrene 1 til 9 med ni symboler. Nedenfor er det rader som kun inneholder symboler. Deltakerne må dekode så mange symboler som mulig på 90 sekunder ved å rapportere det tilsvarende sifferet muntlig. Deltakerne vil få lov til å følge linjen de dekoder med begge fingrene og vil kunne si svarene sine høyt for å minimere forstyrrelser av svekket (eller bremset) skriving. Ved vurdering av SDMT som en sentineltest for kognitiv svikt, har en optimalisert cut-off score på 40 blitt foreslått, med en sensitivitet på 0,91 og spesifisitet på 0,60.

CVLT-II er en verbal/auditiv minnetest, som allerede er inkludert i Minimal Assessment of Cognitive Function in Multiple Sclerosis (MACFIMS). Denne testen inneholder en ordliste med 16 elementer, med fire elementer som tilhører hver av de fire kategoriene, ordnet tilfeldig. Bedømmeren leser denne listen høyt fem ganger i samme rekkefølge for deltakeren, med en litt lavere hastighet enn ett element per sekund. Deltakerne er pålagt å huske så mange elementer som mulig, i hvilken som helst rekkefølge, etter hver lesing av listen. Så høyest mulig poengsum til slutt er 80 med maksimalt 16 poeng per prøve. CVLT-II kan fullføres på 5-10 minutter. Testen er validert for å skille sysselsatte MS-pasienter fra pasienter som ikke er ansatt på grunn av MS. En cut-off score på 39 er foreslått når kognitiv svikt er definert som 1,5 standardavvik under det normative gjennomsnittet.

BVMT-R er en kognitiv test som er avhengig av visuell hukommelse. Testen er en del av MACFIMS. I BICAMS er BVMTR T1-3-skalaen godkjent, noe som betyr at de tre første forsøkene er tilstrekkelige for en gyldig vurdering. BVMT-R T1-3 krever at deltakeren inspiserer en 2 × 3 stimulusarray med totalt 6 abstrakte geometriske figurer. Det er tre læringsforsøk på 10 s. Matrisen fjernes, og deltakeren må tegne matrisen fra minnet, med de riktige formene i riktig posisjon. Hver figur får 0-2 poeng, så den høyeste oppnåelige poengsummen er 12 per forsøk med en maksimal totalscore på 36 etter tre forsøk. Når en skår på 17 og under vurderes, kan kognitiv svikt bli etablert.

PASAT er en test basert på auditiv prosesseringshastighet og minne. Nylig har testen blitt inkludert i et utviklet klinisk måleverktøy for MS kliniske studier, The Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), som et enkelt mål på kognisjon. I denne versjonen vil deltakeren høre enkeltsiffer (1-9) hvert 3. sekund, presentert på lydkassett eller CD. Når de to første sifrene er presentert, er deltakerens oppgave å legge dem sammen og si svaret høyt. Etter at neste siffer er spilt, legger de dette til det de hørte på båndet rett før det og svarer igjen høyt. Denne prosessen gjentas for hvert påfølgende siffer i serien. For eksempel, når serien starter med tallene 3, 5, 6 og 2, vil de riktige svarene være 8 (fordi 3 + 5 = 8), deretter 11 (fordi 5 + 6= 11) og til slutt 8 (fordi 6 + 2 = 8). Maksimal poengsum per seksjon er 60 riktige svar. (dvs. 61 siffer presenteres for hver del). Når du skal bestemme den totale riktige poengsummen, er det viktig å se på summen av sirklede svar på poengskjemaet, som inkluderer summen av riktige svar sagt av deltakeren, så vel som de selvkorrigerte svarene. Det anbefales å starte med en øvingsprøve og etter to riktige svar kan sensor gå videre til selve prøven. PASAT er relativt rask (10-15 minutter). En mulig cut-off score på 40,1 (sensitivitet 0,74 og spesifisitet 0,65) kan skille CI hos MS-pasienter med en nøyaktighet på 69 %. Ikke desto mindre er det ikke definert noe ideelt grensepunkt. I dag er bruken av SDMT foretrukket i kliniske studier siden det er raskere og det ikke er behov for spesielt auditivt utstyr.

Infrarød okulografi

Et annet vanlig symptom ved MS er problemer med øyebevegelser. En øyelidelse som ofte sees hos disse pasientene er internukleær oftalmoplegi (INO). Det er en spesifikk konjugert horisontal blikkforstyrrelse karakterisert ved redusert bevegelse av det addukterende øyet i forhold til det bortførende øyet i horisontale saccader, som følge av skade på den mediale longitudinelle fasciculus (MLF). Dette kan føre til (forbigående) diplopi eller "tåkesyn", spesielt under horisontalt blikk. INO kan diagnostiseres ved å bruke infrarød okulografi, en ikke-invasiv metode for å kvantifisere øyebevegelser. Nyere forskning indikerer at øyebevegelser kan reflektere visse aspekter av hjernefunksjonen og gi innsikt i kognitive svekkelser. Derfor har denne studien som mål å undersøke prevalensen av INO i MS ved bruk av infrarød okulografi, sammenligne diagnosen INO ved bruk av infrarød okulografi med klinisk undersøkelse av en lege og til slutt utforske forholdet mellom tilstedeværelsen av INO og kognitiv nedgang.

Infrarød okulografi vil bli administrert for å nøyaktig spore øyebevegelsene til deltakerne. Øyebevegelser vil bli vurdert gjennom en EyeLink Portable Duo eyetracker (SR Research, Ottawa, Canada) basert på pupill med hornhinnerefleksjon for å bestemme øyeposisjon. For å oppdage internukleær oftalmoplegi (INO), vil etterforskerne bruke prosaccade-oppgaven til den validerte standardiserte infrarøde okulografiprotokollen 'DEMoNS'. Utgangen vil bli samplet med en frekvens på 2000 Hz. Alternativet EyeLink Desktop Mount vil bli etablert, mens kameraet sitter under stimulusdisplayet og deltakeren vil sitte i en avstand på 92 cm fra LCD-skjermen (ASUS VG248, oppløsning på 1920x1080 piksler brukt) og 52 cm fra øyemåleren . Deltakernes hodestabilisering vil bli forenklet ved hjelp av en hakestøtte. Undersøkeren er plassert til venstre for deltakeren og kan sjekke stabiliteten til signalet og ytelsen til deltakeren på vertsmonitoren. Alle eksperimenter vil bli utført under svake lysforhold (20 til 50 Lux).

Denne studien vil bruke den pro-sakkadiske oppgaven til protokollen. Muligheten for å lage saccader i forskjellige retninger er først og fremst basert på kontrollen av de seks ekstraokulære musklene av de nedre motoriske nevronene. De tre okulære motorkjernene (n. III, n. IV, n. VI) i hjernestammen har internukleære forbindelser (gjennom medial longitudinal fasciculus, MLF) og aktiveres av premotoriske burst-nevroner. Den validerte protokollen inneholder fem forsøk med 12 pro-saccades fra sentrum til et eksentrisk sted, enten 8 eller 15 graders synsvinkel til venstre eller høyre for midten. Hvert sted adresseres tre ganger i hvert forsøk, i tilfeldig rekkefølge. Først starter vurderingen med en fikseringsperiode med en tilfeldig varighet mellom 1,0 og 3,5 sekunder, hvor deltakeren fikserer seg på den svarte prikken som vises på skjermen. Etter denne fikseringsperioden vises det eksentriske målet i 1,5 sekunder. Til slutt dukker det sentrale målet opp igjen, og oppgaven starter på nytt. Den første prøven er innledet av en praksisprøve, som inneholder fire pro-sakkader. Faginstruksjonen er som følger: "Se på sirkelen og følg den når den hopper til en annen posisjon. Målet vil bare bli forskjøvet horisontalt."

Undersøkelsesplan

Studien vil være en prospektiv observasjonell multisenter, tverrsnitts kohortstudie.

Pasienter vil bli rekruttert ved National MS Center Melsbroek (NMSC) i nært samarbeid med prof. Miguel D'haeseleer (nevrologi), prof. Daphne Kos (rehabiliterings- og forskningskoordinator) og Mieke D'hooge (nevropsykolog). Til enhver tid er rundt 80 MS-pasienter i en kort rehabiliteringsinnleggelse ved det nasjonale MS-senteret Melsbroek. I tillegg vil pasienter bli rekruttert fra MS-avdelingen i nevrologifløyen til UZ Brussel. MS-teamet ved UZ Brussel består av prof. Dr. Ir. Guy Nagels (avdelingsleder), Prof. Dr. Miguel D'Haeseleer, Prof. Dr. Marie D'Hooghe, Dr. Stéphanie Hostenbach og Annick Van Merhaegen.

Når pasienter oppfyller inklusjonskriteriene og gir aktivt informert samtykke, vil de bli kontaktet på telefon for å avtale besøk. Dersom pasienter ønsker mer informasjon kan de kontakte utrederen på telefon.

Under besøket vil pasienter gjennomgå kognitiv testing og infrarød okulografi. Etterforskerne vil starte med de kognitive vurderingene, som inkluderer BICAMS og PASAT. BICAMS er et 15 minutter langt nevropsykologisk evalueringsbatteri (9). PASAT varer vanligvis 15-20 minutter. Til sammen vil den kognitive testingen ta rundt 40 minutter. Etter dette vil de infrarøde okulografimålingene bli utført. I følge en studie som ga en standardisert og reproduserbar protokoll for infrarøde okulografimålinger, var den totale eksperimentets varighet 21 minutter, eksklusive instruksjoner. Dermed vil okulografiprosessen ta omtrent 30 minutter. For å sikre nok tid til hver pasient og unngå hastverk, vil den totale varigheten av besøket være ca. 1,5 time per pasient.

Etter deres første besøk er det ikke behov for oppfølging. Skulle det dukke opp spørsmål i etterkant, er de velkommen til å kontakte oss på telefon eller e-post.

Pasienter kan trekke seg fra studien når som helst uansett årsak.

Kvalitetssikringsplan/ datasjekker

Etter måling må variablene som trengs for analyse importeres til Matlab. Analysen vil bli automatisert og sjekket for kvalitetsproblemer av forskere. For å bestå kvalitetskontroll må minst 50 % av prosaccades ved 15 grader fanges opp. Denne koden vil enten bli utviklet internt eller vil bli forespurt fra forfatterne av Nij Bijvank et. al., 2019. Å utvikle denne koden internt er gjennomførbart ettersom hovedpromotøren Jeroen Van Schependom har lang erfaring med å analysere tidsserier og er delvis innebygd i elektronikkavdelingen.

Verifisering av kildedata

For å sikre nøyaktighet og fullstendighet vil to forskere evaluere og verifisere kildedataene. Eventuelle avvik vil bli dokumentert og håndtert i tråd med retningslinjene for god klinisk praksis.

Dataordbok

For å kvantifisere INO, vil etterforskerne beregne den versjonelle dyskonjugasjonsindeksen (VDI), som beskrevet av Nij Bijvank et. al., 2019. VDI beskriver forholdet mellom det abdukterende og det addukerende øyet. VDI vil bli beregnet for topphastighet delt på amplitude og arealet under kurven til den sakkadiske banen. For noen analyser vil etterforskerne dele opp kohorten i INO og ikke-INO. For å definere INO vil grensene nevnt av Nij Bijvank et al., 2019 bli brukt. Pasienter vil bli klassifisert i INO-gruppen hvis, under prosaccades ved 15 grader til venstre eller høyre, VDI AUC er mer enn 1,174 og/eller hvis VDI Pv/Am er mer enn 1,180. Dette tilsvarer en spesifisitet på 0,98 og en sensitivitet på 0,97 (sammenligning: MS versus Healthy Control).

Kognitive skårer som vil bli registrert er:

SDMT-score, en numerisk verdi mellom 0 og 110

PASAT-poengsum, en numerisk verdi mellom 0 og 60

CVLT-II-poengsummen, en numerisk verdi mellom 0 og 80.

BVMT-R-poengsum, en numerisk verdi mellom 0 og 36.

Kliniske parametere som vil bli registrert:

EDSS-score, en numerisk verdi mellom 0 og 10

Alder, en numerisk verdi mellom 18 og 65

Sykdomsvarighet, en numerisk verdi (år)

Kjønn, kvinne eller mann

Standard driftsprosedyrer (SOPs)

Bare etterforskerne vil være ansvarlige for dataregistrering. Som tidligere beskrevet vil analysen automatiseres og kontrolleres for kvalitetsproblemer av forskere.

Alle data vil bli samlet inn, kryptert, analysert og lagret på et dedikert sharepoint ved å bruke One Drive-skytjenesten levert av VUB, sikret med passordbeskyttelse. Alle filer fra denne serveren vil bli fjernet 5 år etter slutten av publiseringen av forskningsresultatene.

Vurdering av prøvestørrelse

Etterforskerne vil bruke en ensidig alfa på 0,05 (da hypotesen er at dårligere visuell skanning vil relatere seg til dårligere kognitive skårer), en potens på 0,8 (0,2 Type II feilrate), og en korrelasjonskoeffisient på 0,4 - tilsvarende 16 % av variansen til SDMT forklares av syn - noe som fører til en prøvestørrelse på 37. For å være på den sikre siden og for å ta hensyn til mulige datakvalitetsproblemer, vil etterforskerne rekruttere N = 50 pasienter i denne studien.

Planlegg for manglende data

I det unntakstilfelle at noen parametere mangler for noen pasienter, vil disse pasientene bli ekskludert fra de spesifikke analysene som disse datapunktene er nødvendige for.

Plan for statistiske analyser

Etterforskerne vil bruke en multilineær modell og transformere ulike (u)avhengige variabler til en normalfordeling. Flere INO-parametre (VDI AUC og VDI Pv/Am, venstre og høyre) forventes å være ikke-normalfordelte. Disse verdiene vil bli utsatt for en log-transformasjon for å ta hensyn til fetthalefordelingen.