Multippeliskleroosipotilaiden silmien liike- ja kognitiivisten häiriöiden tutkiminen infrapuna-näönseurantaa ja kognitiivisia testejä käyttämällä (VisuMS)

Kuten lyhyessä yhteenvedossa aiemmin kuvattiin, tämän kliinisen tutkimuksen tavoitteena on tutkia kognitiivisten heikentymien ja silmän liikkeisiin liittyvien ongelmien välistä suhdetta multippeliskleroosissa (MS).

Kognitiiviset testit

Kognitiivinen heikentyminen on yleinen oire MS-potilailla. Eniten vaikuttavia kognitiivisia alueita ovat tiedonkäsittelyn nopeus ja visuaalinen muisti, mutta myös huomion, toimeenpanotoiminnan, työmuistin, visuospatiaalisen käsittelyn ja sanallisen muistin alueet voivat vaikuttaa. MS-alalla on kuvattu ja käytetty erilaisia ​​päteviä seulonta- ja arviointityökaluja kognitiivisen vajaatoiminnan (CI) varalta. Tässä kliinisessä tutkimuksessa käytetään MS-taudin lyhyen kansainvälisen kognitiivisen arvioinnin (BICAMS) ja tahdistetun kuulosarjan lisäystestin (PASAT) testejä. BICAMS koostuu symbolinumeroiden modaliteettitestistä (SDMT), lyhyestä tiedonkäsittelyn nopeuden arvioimiseen tähtäävästä testistä yhdistettynä verbaalisen muistin (California Verbal Learning Test - Second Edition (CLVT-II)) ja spatiaalisen muistin (Brief) testeihin. Visuospatiaalisen muistin testi - tarkistettu (BVMT-R)).

SDMT on kognitiivinen seulontatesti, jota pidetään parhaana nopeana kognition arviointityökaluna MS-taudin kliinisessä käytännössä. Tutkimukset ovat osoittaneet korrelaation testitulosten ja aivojen MRI-parametrien välillä, mukaan lukien vauriokuormitus ja kammiotilavuus. SDMT on nopea (5 minuuttia) ja helposti saatavilla, koska se ei vaadi erityistä asiantuntemusta ohjaajalta. Tässä testissä osallistujille esitetään arkki, jonka päällä on visuaalinen avain, joka yhdistää numerot 1-9 yhdeksän symbolin kanssa. Alla on rivejä, jotka sisältävät vain symboleja. Osallistujien tulee purkaa mahdollisimman monta symbolia 90 sekunnissa ilmoittamalla suullisesti vastaava numero. Osallistujat voivat seurata purettavaa riviä molemmilla sormillaan ja he voivat sanoa vastauksensa ääneen heikentyneen (tai hidastetun) kirjoittamisen häiriöiden minimoimiseksi. Arvioitaessa SDMT:tä kognitiivisten heikentymien vartiotestinä, on ehdotettu optimoitua raja-arvoa 40, jonka herkkyys on 0,91 ja spesifisyys 0,60.

CVLT-II on verbaalinen/auditoriaalinen muistitesti, joka on jo sisällytetty MACFIMS:n kognitiivisten toimintojen minimiarviointiin. Tämä testi sisältää 16 kohdan sanaluettelon, jossa on neljä satunnaisesti järjestettyä kohdetta jokaiseen neljään kategoriaan. Arvioija lukee tämän listan ääneen viisi kertaa samassa järjestyksessä osallistujalle, hieman hitaammin kuin yksi asia sekunnissa. Osallistujien tulee muistaa mahdollisimman monta kohtaa missä tahansa järjestyksessä jokaisen luettelon lukemisen jälkeen. Eli korkein mahdollinen pistemäärä on lopulta 80 ja enintään 16 pistettä koetta kohden. CVLT-II voidaan suorittaa 5-10 minuutissa. Testi on validoitu erottamaan työssä olevat MS-potilaat potilaista, jotka eivät ole työssä MS-taudin vuoksi. Rajapisteeksi ehdotetaan 39, kun kognitiivinen heikentyminen määritellään 1,5 standardipoikkeamaksi alle normatiivisen keskiarvon.

BVMT-R on kognitiivinen testi, joka perustuu visuaaliseen muistiin. Testi on osa MACFIMS:ää. BICAMSissa BVMTR T1-3 -asteikko on hyväksytty, mikä tarkoittaa, että kolme ensimmäistä koetta riittävät pätevään arviointiin. BVMT-R T1-3 edellyttää, että osallistuja tarkastaa 2 × 3 ärsykeryhmän, jossa on yhteensä 6 abstraktia geometrista hahmoa. On kolme 10 sekunnin oppimiskoetta. Taulukko poistetaan, ja osallistujan tulee piirtää matriisi muistista siten, että oikeat muodot ovat oikeassa paikassa. Kukin hahmo saa 0-2 pistettä, joten korkein saavutettava pistemäärä on 12 per koe ja maksimi kokonaispistemäärä 36 kolmen kokeilun jälkeen. Kun pistemäärä on 17 tai alle, voidaan todeta kognitiivinen heikentyminen.

PASAT on kuulokäsittelyn nopeuteen ja muistiin perustuva testi. Äskettäin testi on sisällytetty MS-tautien kliinisiä tutkimuksia varten kehitettyyn kliiniseen mittaustyökaluun, MSFC:hen, yhtenä kognition mittana. Tässä versiossa osallistuja kuulee yksittäisiä numeroita (1-9) joka 3. sekunti audiokasetilla tai CD-levyllä. Kun kaksi ensimmäistä numeroa esitetään, osallistujan tehtävänä on laskea ne yhteen ja sanoa vastaus ääneen. Kun seuraava numero on toistettu, he lisäävät tämän numeroon, jonka he kuulivat nauhalta juuri ennen sitä, ja vastaavat jälleen ääneen. Tämä prosessi toistuu sarjan jokaiselle seuraavalle numerolle. Esimerkiksi kun sarja alkaa numeroilla 3, 5, 6 ja 2, oikeat vastaukset olisivat 8 (koska 3 + 5 = 8), sitten 11 (koska 5 + 6 = 11) ja viimeiseksi 8 (koska 6 + 2) = 8). Osioiden enimmäispistemäärä on 60 oikeaa vastausta. (eli 61 numeroa esitetään jokaisessa osassa). Oikeita kokonaispisteitä määritettäessä on tärkeää tarkastella pisteytyslomakkeen ympyröitettyjen vastausten kokonaismäärää, joka sisältää osallistujan sanomien oikeiden vastausten kokonaismäärän sekä itsekorjatut vastaukset. On suositeltavaa aloittaa harjoituskokeella ja kahden oikean vastauksen jälkeen tutkija voi siirtyä varsinaiseen kokeeseen. PASAT on suhteellisen nopea (10-15 minuuttia). Mahdollinen rajapistemäärä 40,1 (herkkyys 0,74 ja spesifisyys 0,65) voi erottaa MS-potilaiden CI:n 69 prosentin tarkkuudella. Siitä huolimatta ei ole määritelty ihanteellista raja-arvoa. Nykyään SDMT:n käyttöä suositaan kliinisissä kokeissa, koska se on nopeampi eikä vaadi erityisiä kuulolaitteita.

Infrapuna-okulografia

Toinen yleinen MS-taudin oire on ongelmia silmien liikkeissä. Näillä potilailla yleisesti havaittu silmäsairaus on nukleaarinen oftalmoplegia (INO). Se on spesifinen konjugoitu vaakasuuntainen katseen häiriö, jolle on tunnusomaista adduktoivan silmän hidastunut liike suhteessa sieppaavaan silmään vaakasuorissa sakkadeissa, mikä johtuu mediaalisen pitkittäisen fasciculuksen (MLF) vauriosta. Tämä voi johtaa (lyhytaikaiseen) diplopiaan tai "näön hämärtymiseen", erityisesti vaakasuuntaisen katselun aikana. INO voidaan diagnosoida käyttämällä infrapuna-okulografiaa, ei-invasiivista menetelmää silmän liikkeiden kvantifiointiin. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että silmien liikkeet voivat heijastaa tiettyjä aivojen toiminnan näkökohtia ja antaa oivalluksia kognitiivisista häiriöistä. Siksi tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia INO:n esiintyvyyttä MS-taudissa infrapuna-okulografiaa käyttäen, verrata INO:n diagnoosia infrapunaokulografiaa käyttäen lääkärin kliiniseen tutkimukseen ja lopuksi tutkia INO:n esiintymisen ja kognitiivisen heikkenemisen välistä suhdetta.

Infrapuna-okulografia suoritetaan osallistujien silmien liikkeiden tarkkaan seuraamiseen. Silmien liikkeet arvioidaan EyeLink Portable Duo -silmäseurantalaitteella (SR Research, Ottawa, Kanada), joka perustuu pupilliin, jossa on sarveiskalvon heijastus silmän asennon määrittämiseksi. Tumanvälisen oftalmoplegian (INO) havaitsemiseksi tutkijat käyttävät validoidun standardoidun infrapuna-okulografiaprotokollan "DEMoNS" prosaccade-tehtävää. Lähtöä näytteistetään 2000 Hz:n taajuudella. EyeLink Desktop Mount -vaihtoehto otetaan käyttöön, kun taas kamera istuu ärsykenäytön alapuolella ja osallistuja istuu 92 cm:n etäisyydellä näyttöruudusta (ASUS VG248, käytetty resoluutio 1920x1080 pikseliä) ja 52 cm:n etäisyydelle katseenseurannasta. . Osallistujien pään vakauttamista helpotetaan leukatuella. Tutkija sijaitsee osallistujan vasemmalla puolella ja voi tarkistaa signaalin vakauden ja osallistujan suorituskyvyn isäntänäytöltä. Kaikki kokeet suoritetaan hämärässä valaistuksessa (20-50 luksia).

Tässä tutkimuksessa käytetään protokollan pro-sakkadista tehtävää. Mahdollisuus tehdä sakkadeja eri suuntiin perustuu ensisijaisesti kuuden silmän ulkopuolisen lihaksen hallintaan alempien motoristen neuronien toimesta. Kolme silmän moottoriydintä (n. III, n. IV, n. VI) aivorungossa on ytimien välisiä yhteyksiä (mediaalisen pitkittäisen fasciculuksen, MLF:n kautta) ja ne aktivoituvat premotoristen purkaushermosolujen toimesta. Validoitu protokolla sisältää viisi koetta 12 pro-saccadesta keskeltä epäkeskiseen paikkaan, joko 8 tai 15 astetta näkökulmasta vasemmalle tai oikealle keskustasta. Jokaista sijaintia käsitellään kolme kertaa kussakin kokeessa, satunnaisessa järjestyksessä. Ensin arviointi alkaa satunnaisella 1,0-3,5 sekunnin pituisella kiinnitysjaksolla, jossa osallistuja kiinnittyy näytöllä näkyvään mustaan ​​pisteeseen. Tämän kiinnitysjakson jälkeen epäkeskinen kohde näkyy 1,5 sekunnin ajan. Lopuksi keskuskohde tulee uudelleen näkyviin ja tehtävä käynnistyy uudelleen. Ensimmäistä koetta edeltää harjoituskoe, joka sisältää neljä pro-saccadea. Aiheohje on seuraava: "Katso ympyrää ja seuraa sitä, kun se hyppää toiseen asentoon. Kohde siirtyy vain vaakasuoraan."

Tutkintasuunnitelma

Tutkimus on prospektiivinen havainnollinen monikeskustutkimus, poikkileikkauskohorttitutkimus.

Potilaat rekrytoidaan National MS Center Melsbroekissa (NMSC) läheisessä yhteistyössä professori Miguel D'haeseleerin (neurologia), professori Daphne Kosin (kuntoutus- ja tutkimuskoordinaattori) ja Mieke D'hoogen (neuropsykologi) kanssa. Kulloinkin noin 80 MS-potilasta on lyhyellä kuntoutushoidolla National MS Center Melsbroekissa. Lisäksi potilaita rekrytoidaan UZ Brusselsin neurologisen siiven MS-osastolta. UZ Brusselin MS-tiimiin kuuluu prof. Dr. Ir. Guy Nagels (osaston johtaja), prof. tri Miguel D'Haeseleer, prof. tohtori Marie D'Hooghe, tohtori Stéphanie Hostenbach ja Annick Van Merhaegen.

Kun potilaat täyttävät osallistumiskriteerit ja antavat aktiivisen tietoisen suostumuksensa, heihin otetaan yhteyttä puhelimitse käynnin aikataulua varten. Jos potilaat haluavat lisätietoja, he voivat ottaa yhteyttä tutkijaan puhelimitse.

Vierailunsa aikana potilaille tehdään kognitiiviset testit ja infrapuna-okulografia. Tutkijat aloittavat kognitiivisilla arvioinneilla, joihin kuuluvat BICAMS ja PASAT. BICAMS on 15 minuuttia kestävä neuropsykologinen arviointiakku (9). PASAT kestää tyypillisesti 15-20 minuuttia. Kaiken kaikkiaan kognitiivinen testaus kestää noin 40 minuuttia. Tämän jälkeen tehdään infrapuna-okulografiset mittaukset. Tutkimuksen mukaan, joka tarjosi standardoidun ja toistettavan protokollan infrapuna-okulografiamittauksiin, kokeen kokonaiskesto oli 21 minuuttia ilman ohjeita. Silmäntutkimusprosessi kestää siis noin 30 minuuttia. Jokaiselle potilaalle riittävän ajan varmistamiseksi ja kiireen välttämiseksi käynnin kokonaiskesto on noin 1,5 tuntia potilasta kohden.

Heidän ensimmäisen vierailunsa jälkeen ei ole tarvetta seurantaan. Mikäli myöhemmin herää kysymyksiä, he ovat tervetulleita ottamaan meihin yhteyttä puhelimitse tai sähköpostitse.

Potilaat voivat vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa mistä tahansa syystä.

Laadunvarmistussuunnitelma/tietojen tarkistukset

Mittauksen jälkeen analyysiin tarvittavat muuttujat on tuotava Matlabiin. Analyysi automatisoidaan ja tutkijat tarkistavat sen laatuongelmien varalta. Laadunvalvonnan läpäisemiseksi vähintään 50 % 15 asteen prosakkadeista on kaapattava. Tämä koodi joko kehitetään talon sisällä tai sitä pyydetään Nij Bijvank et:n tekijöiltä. al., 2019. Tämän koodin kehittäminen talon sisällä on mahdollista, koska pääpromoottorilla Jeroen Van Schependomilla on laaja kokemus aikasarjojen analysoinnista ja hän on osittain sulautettu elektroniikkaosastolle.

Lähdetietojen vahvistus

Tarkkuuden ja täydellisyyden varmistamiseksi kaksi tutkijaa arvioi ja tarkistaa lähdetiedot. Mahdolliset poikkeamat dokumentoidaan ja niitä hallinnoidaan hyvän kliinisen käytännön ohjeiden mukaisesti.

Data sanakirja

INO:n kvantifioimiseksi tutkijat laskevat versional dyskonjugacy index (VDI), kuten Nij Bijvank et. al., 2019. VDI kuvaa sieppaavan silmän ja addukoivan silmän suhteen. VDI lasketaan huippunopeudelle jaettuna amplitudilla ja sakkadisen liikeradan käyrän alla olevalla alueella. Joissakin analyyseissä tutkijat jakavat kohortin INO- ja ei-INO-ryhmiin. INO:n määrittämiseen käytetään Nij Bijvankin et al., 2019 mainitsemia raja-arvoja. Potilaat luokitellaan INO-ryhmään, jos VDI AUC on yli 1,174 ja/tai jos VDI Pv/Am on yli 1,180 prosakkadeissa 15 astetta vasemmalle tai oikealle. Tämä vastaa spesifisyyttä 0,98 ja herkkyyttä 0,97 (vertailu: MS vs. terve kontrolli).

Tallennettavat kognitiiviset pisteet ovat:

SDMT-pisteet, numeerinen arvo välillä 0-110

PASAT-pisteet, numeerinen arvo välillä 0-60

CVLT-II-pisteet, numeerinen arvo välillä 0–80.

BVMT-R-pisteet, numeerinen arvo välillä 0 ja 36.

Tallennettavat kliiniset parametrit:

EDSS-pisteet, numeerinen arvo välillä 0-10

Ikä, numeroarvo välillä 18-65

Sairauden kesto, numeerinen arvo (vuosia)

Sukupuoli, nainen tai mies

Vakiotoimintamenettelyt (SOP)

Vain tutkijat ovat vastuussa tietojen syöttämisestä. Kuten aiemmin on kuvattu, analyysi automatisoidaan ja tutkijat tarkistavat sen laatuongelmien varalta.

Kaikki tiedot kerätään, salataan, analysoidaan ja tallennetaan erityiseen jakopisteeseen käyttämällä VUB:n tarjoamaa One Drive -pilvipalvelua, joka on suojattu salasanasuojauksella. Kaikki tiedostot tältä palvelimelta poistetaan 5 vuoden kuluttua tutkimustulosten julkaisemisen päättymisestä.

Otoskoon arviointi

Tutkijat käyttävät yksisuuntaista alfaa 0,05 (koska hypoteesi on, että huonompi visuaalinen skannaus liittyy huonompiin kognitiivisiin pisteisiin), tehoa 0,8 (0,2 tyypin II virheprosentti) ja korrelaatiokerrointa 0,4 - mikä vastaa 16:ta. % SDMT:n varianssista selittyy näkökyvyllä - mikä johtaa 37 otoskoon. Varmuuden vuoksi ja mahdollisten tietojen laatuongelmien huomioon ottamiseksi tutkijat värväävät tähän tutkimukseen N = 50 potilasta.

Suunnittele puuttuvat tiedot

Siinä poikkeustapauksessa, että joistakin potilaista puuttuu jotkin parametrit, kyseiset potilaat suljetaan pois erityisistä analyyseistä, joita varten näitä tietopisteitä tarvitaan.

Tilastollisten analyysien suunnitelma

Tutkijat käyttävät multilineaarista mallia ja muuntavat erilaiset (epä)riippumattomat muuttujat normaalijakaumaan. Useiden INO-parametrien (VDI AUC ja VDI Pv/Am, vasen ja oikea) odotetaan olevan epänormaalisti jakautuneita. Näille arvoille tehdään log-muunnos rasvan pyrstöjakauman huomioon ottamiseksi.