IVONESCIMAB 治疗复发性胶质母细胞瘤的 I/II 期研究

纳入标准：

1. 年龄≥18岁
2. 卡诺夫斯基绩效状态 (KPS) 为 60 或更高

3. 标准治疗后进展的复发性幕上胶质母细胞瘤；患者之前必须接受过含或不含替莫唑胺的放射治疗。

   1. 患者在第一次或第二次复发时将符合资格。
   2. 患者在疾病进展时必须距完成初始放化疗超过 12 周，但在此时间窗口之前活检证实复发性疾病的患者可以入组。
4. 胶质母细胞瘤 IDH 野生型的诊断，WHO 4 级，符合 WHO CNS 2021 标准。 这将包括诊断为分子胶质母细胞瘤的患者。
5. 根据 RANO 标准可测量或可评估的疾病
6. 研究入组前 14 天以内进行基线 MRI 脑部检查

7. 足够的器官功能，在治疗开始后 14 天内进行实验室筛查：

   一个。血液学（筛查 CBC 后 7 天内未使用输血或生长因子治疗）： i．绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L 血小板计数≥100×109/L 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL 肾脏：i。使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率* (CrCL) ≥ 50 mL/min，或使用慢性肾病流行病学协作 (CKD-EPI) 方程估算的肾小球滤过率 (eGFR) 值≥50 mL/min（不考虑 BSA 调整） eGFR 所需）

   CrCL 或 eGFR 可以使用国家肾脏基金会网站 (www.kidney.org) 的计算器来确定。

   二.尿蛋白<2+或24小时尿蛋白定量<1.0g或尿蛋白/肌酐比值≤1mg/mg(≤113.2mg/mmol) c. 肝脏：i.血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN）；对于确诊/疑似吉尔伯特综合征的患者，TBIL ≤3 × ULN ii. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN d． 凝血：凝血酶原时间 (PT) 或国际标准化比值 (INR)

   • 1.5 × ULN，且部分凝血酶原时间 (PTT) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN（除非异常与凝血病或预防性凝血无关）
8. 育龄女性患者在随机分组前或知情同意书中记录的每个地区特定指南中必须具有阴性血清妊娠试验结果，并且在给药前首次给药当天尿妊娠试验必须呈阴性。
9. 与未绝育的男性伴侣发生性关系的育龄女性患者必须同意从筛查开始到最后一次服用 ivonescimab 后 120 天使用高效的避孕方法。
10. 育龄男性患者与育龄女性伴侣发生性关系必须同意从筛查开始到最后一次服用 ivonescimab 后 120 天使用有效的避孕方法。

11. 在开始研究和任何研究程序之前能够理解并愿意签署知情同意书。

    1. 有认知障碍的参与者可以报名。 此类参与者的正式同意将获得其合法授权代表的同意。 然而，参与者将在与其理解相符的最大范围内了解该研究。 将获得这些参与者的同意，如果有能力，他们将在同意书上签名并注明日期。
    2. 非英语人士可以在同意的情况下报名，并且所有就诊都将由医疗口译员进行。

排除标准：

1. 随机分组前 4 周内进行过重大外科手术或严重创伤，或首次给药后 4 周内计划进行重大外科手术（由研究者确定）。 随机分组前 3 天内进行过局部小型手术（不包括中心静脉导管插入术和输液港植入）。
2. 目前正在怀孕或哺乳。

3. 随机分组前 4 周内有出血倾向或凝血病史和/或有临床意义的出血症状或风险，包括但不限于：

   一个。严重颅内出血

   1. 注意：临床上无症状的含铁血黄素存在、术后变化消退或点状瘤内出血的患者是允许的
   2. 胃肠道出血

   b.咯血（定义为咳出 ≥ 0.5 茶匙新鲜血液或小血块） 注意：允许诊断性支气管镜检查相关的短暂咯血。 c. 鼻出血/鼻衄（允许流血鼻涕） d． 随机分组前 14 天内需要进行治疗性抗凝治疗 注意：允许针对 DVT/PE 或维持静脉通畅进行预防性抗凝治疗。

4. 目前患有高血压，口服降压药后收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg
5. 每天接受地塞米松>2mg，或其等效的皮质类固醇。

6. 随机分组前的主要疾病史，具体为：

   1. 随机分组前 12 个月内需要住院治疗的不稳定型心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] 分级≥ 2 级）或血管疾病（例如，有破裂风险的主动脉瘤），或其他心脏损害可能影响研究药物的安全性评价（例如，控制不良的心律失常、心肌缺血）
   2. 随机分组前6个月内有食管胃静脉曲张、严重溃疡、伤口不愈合、腹瘘、腹内脓肿或急性消化道出血病史
   3. 6个月内有美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0规定的3级及以上动脉血栓栓塞事件、静脉血栓栓塞事件史、短暂性脑缺血发作、脑血管意外、高血压危象或高血压脑病随机化之前
   4. 随机分组前 4 周内慢性阻塞性肺疾病急性加重
   5. 随机分组前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史、胃肠道梗阻史（包括需要肠外营养的不完全性肠梗阻）、广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除）
7. 入组前过去 3 年内诊断出或需要治疗的其他恶性肿瘤病史，预计转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（包括经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或原位宫颈癌）。
8. 既往使用抗 VEGF 和/或抗 PD-1/PDL-1 药物治疗 GB 的病史，包括任一类别或其组合的单一疗法。
9. 既往接受过间质近距离放射治疗、间质热疗法、植入化疗或通过局部注射或对流增强递送进行的治疗。 事先使用 Gliadel ® 晶圆进行的处理将被排除在外。 不允许同时使用肿瘤治疗场等设备。
10. 已知患有软脑膜疾病、脑胶质瘤病、颅外疾病或多中心疾病（允许入组具有连续 T2/FLAIR 的区域多灶性增强疾病）
11. 最佳药物治疗后癫痫发作不受控制或其他神经系统疾病（包括临床上显着的自身免疫性神经系统疾病）可能会增加不良反应的风险或混淆治疗医生和 PI 确定的研究结果评估

12. 有临床意义的自身免疫性疾病史，包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、肉芽肿性多血管炎、干燥综合征、格林巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎

    1. 有自身免疫性甲状腺功能减退病史的患者如果服用稳定剂量的甲状腺替代激素可能符合资格
    2. 如果采用稳定的胰岛素治疗方案，1 型糖尿病得到控制的患者可能符合资格
    3. 患有皮肤病（例如湿疹）的患者如果在基线时控制良好并且不需要全身治疗或除低效局部类固醇以外的其他治疗，则可能符合资格
13. 有接受 MRI 扫描或接受 MRI 造影剂的禁忌症。
14. 研究入组前 6 个月内有中风或 TIA 病史。

15. 筛查期间的影像学检查显示患者：

    1. 癌症侵入或包裹主要血管的放射学记录证据
    2. 肿瘤内空化的放射线证据