En fase I/II-studie av IVONESCIMAB ved tilbakevendende glioblastom

Inkluderingskriterier:

1. Alder ≥18 år
2. Karnofsky Performance Status (KPS) på 60 eller høyere

3. Tilbakevendende supratentorielt glioblastom som har utviklet seg etter standardbehandling; Pasienter må tidligere ha blitt behandlet med stråling med eller uten temozolomid.

   1. Pasienter vil være kvalifisert ved første eller andre residiv.
   2. Pasienter må være mer enn 12 uker fra fullført innledende kjemoradiasjon på progresjonstidspunktet, med unntak av at pasienter med biopsibekreftet tilbakevendende sykdom før dette tidsvinduet kan registreres.
4. Diagnose av Glioblastoma IDH-villtype, WHO grad 4 i samsvar med WHO CNS 2021 kriterier. Dette vil omfatte pasienter med diagnosen molekylært glioblastom.
5. Målbar eller evaluerbar sykdom i henhold til RANO-kriterier
6. En baseline MR-hjerne ikke mer enn 14 dager før studieregistrering

7. Tilstrekkelig organfunksjon, med screeninglaboratorier utført innen 14 dager etter behandlingsstart:

   en. Hematologi (ingen blodtransfusjoner eller vekstfaktorterapi brukt innen 7 dager etter screening CBC): i. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ii. Blodplateantall ≥ 100 × 109/L iii. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL b. Nyrer: i. Kreatininclearance* (CrCL) ≥ 50 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) verdi ≥50 mL/min ved bruk av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen (justering av BSA er ikke kreves for eGFR)

   CrCL eller eGFR kan bestemmes ved hjelp av kalkulatoren fra National Kidney Foundations nettsted (www.kidney.org).

   ii. Urinprotein < 2+ eller 24-timers urinproteinkvantifisering < 1,0 g eller Urinprotein/kreatinin-forhold ≤ 1mg/mg (≤ 113,2mg/mmol) c. Lever: i. Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN); For pasienter med bekreftet/mistenkt Gilbert syndrom, TBIL ≤3 × ULN ii. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN d. Koagulasjon: protrombintid (PT) eller internasjonalt normalisert forhold (INR)

   • 1,5 × ULN, og partiell protrombintid (PTT) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (med mindre abnormiteter ikke er relatert til koagulopati eller profylaktisk koagulasjon)
8. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha negative serumgraviditetstestresultater før randomisering eller per regionspesifikk veiledning dokumentert i informert samtykke og negativ uringraviditetstest på dagen for første dose før dosering.
9. Kvinnelige pasienter i fertil alder som har sex med en usterilisert mannlig partner, må samtykke i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra begynnelsen av screeningen til 120 dager etter siste dose av ivonescimab.
10. Mannlige pasienter i fertil alder som har sex med en kvinnelig partner i fertil alder, må samtykke i å bruke en effektiv prevensjonsmetode fra begynnelsen av screeningen til dag 120 etter siste dose ivonescimab.

11. Evne til å forstå og vilje til å signere informert samtykkeskjema før studiestart og eventuelle studieprosedyrer.

    1. Deltakere med kognitiv svikt kan bli registrert. Det formelle samtykket for slike deltakere vil bli innhentet fra deres juridisk autoriserte representant. Deltakerne vil imidlertid bli informert om forskningen i størst mulig grad forenlig med deres forståelse. Samtykke vil bli innhentet fra slike deltakere som vil signere og datere samtykkeskjemaet hvis de kan.
    2. Ikke-engelsktalende har lov til å melde seg på gitt samtykke, og alle besøk vil bli utført med en medisinsk tolk.

Ekskluderingskriterier:

1. Store kirurgiske inngrep eller alvorlig traume innen 4 uker før randomisering, eller planer for større kirurgiske inngrep innen 4 uker etter den første dosen (som bestemt av etterforskeren). Mindre lokale prosedyrer (unntatt sentral venekateterisering og portimplantasjon) innen 3 dager før randomisering.
2. For tiden gravid eller ammer.

3. Anamnese med blødningstendenser eller koagulopati og/eller klinisk signifikante blødningssymptomer eller risiko innen 4 uker før randomisering, inkludert men ikke begrenset til:

   en. Betydelig intrakraniell blødning

   1. Merk: Pasienter med klinisk asymptomatisk tilstedeværelse av hemosiderin, opphørende postoperative endringer eller punktvis intratumoral blødning er tillatt
   2. Gastrointestinal blødning

   b. Hemoptyse (definert som å hoste opp ≥ 0,5 teskje friskt blod eller små blodpropper) Merk: forbigående hemoptyse assosiert med diagnostisk bronkoskopi er tillatt. c. Neseblødning/epistaxis (blodig neseutslipp er tillatt) d. Behov for terapeutisk antikoagulantbehandling innen 14 dager før randomisering Merk: Profylaktisk antikoagulasjon for DVT/PE eller for å opprettholde venøs åpenhet er tillatt.

4. Nåværende hypertensjon med systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg etter oral antihypertensiv behandling
5. Får deksametason >2 mg daglig, eller tilsvarende kortikosteroider.

6. Historie om store sykdommer før randomisering, spesielt:

   1. Ustabil angina, hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klassifisering ≥ grad 2) eller vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme med risiko for ruptur) som krevde sykehusinnleggelse innen 12 måneder før randomisering, eller annen hjertesvikt som kan påvirke sikkerhetsevalueringen av studiemedikamentet (f.eks. dårlig kontrollerte arytmier, myokardiskemi)
   2. Anamnese med esophageal gastriske varicer, alvorlige sår, sår som ikke gror, abdominal fistel, intraabdominale abscesser eller akutt gastrointestinal blødning innen 6 måneder før randomisering
   3. Anamnese med arteriell tromboembolisk hendelse, venøs tromboembolisk hendelse av grad 3 og høyere som spesifisert i National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, forbigående iskemisk anfall, cerebrovaskulær ulykke, hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati innen 6 måneder før randomisering
   4. Akutt forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom innen 4 uker før randomisering
   5. Anamnese med perforering av mage-tarmkanalen og/eller fistel, historie med gastrointestinal obstruksjon (inkludert ufullstendig intestinal obstruksjon som krever parenteral ernæring), omfattende tarmreseksjon (partiell kolektomi eller omfattende tynntarmsreseksjon) innen 6 måneder før randomisering
7. Anamnese med annen malignitet diagnostisert eller som krever behandling i løpet av de siste 3 årene før registrering, med unntak av de med ubetydelig forventet risiko for metastaser eller død (inkludert adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft eller cervical carcinoma in situ).
8. Anamnese med tidligere behandling av GB med anti-VEGF og/eller anti-PD-1/PDL-1 midler, inkludert monoterapi med enten kategori eller kombinasjoner derav.
9. Har mottatt interstitiell brachyterapi, interstitiell termisk terapi, implantert kjemoterapi eller terapeutika gitt ved lokal injeksjon eller konveksjonsforsterket levering. Tidligere behandling med Gliadel ® wafere vil bli ekskludert. Samtidig bruk av enheter som Tumor Treating Fields er ikke tillatt.
10. Har kjent leptomeningeal sykdom, gliomatosis cerebri, ekstrakraniell sykdom eller multisentrisk sykdom (regionalt multifokal forsterkende sykdom med kontinuerlig T2/FLAIR tillates registrert)
11. Ukontrollerte anfall etter beste medisinsk behandling eller andre nevrologiske tilstander, inkludert klinisk signifikante autoimmune nevrologiske lidelser som kan øke risikoen for uønskede effekter eller forvirrende vurdering av studieresultater som bestemt av behandlende lege og PI

12. Anamnese med klinisk signifikant autoimmun sykdom inkludert, men ikke begrenset til systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, granulomatose med polyangiitt, ​​Sjogrens syndrom, GuillainBarré syndrom, vaskulær sklerose eller glomerulitis,

    1. Pasienter med autoimmun hypotyreose i anamnesen kan være kvalifisert dersom de får en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon
    2. Pasienter med kontrollert type 1-diabetes mellitus kan være kvalifisert hvis de er på et stabilt insulinregime
    3. Pasienter med dermatologiske lidelser (f.eks. eksem) kan være kvalifisert hvis de er godt kontrollert ved baseline og ikke krever systemisk behandling eller andre behandlinger utover topikale steroider med lav styrke
13. Har kontraindikasjon for å gjennomgå MR-skanning eller motta MR-kontrast.
14. Anamnese med hjerneslag eller TIA innen 6 måneder før studieregistrering.

15. Bildediagnostikk under screeningsperioden viser at pasienten har:

    1. Radiologisk dokumentert bevis på alvorlig blodkarinvasjon eller omslutning av kreft
    2. Radiografisk bevis på intratumorkavitasjon