Une étude de phase I/II sur IVONESCIMAB dans le glioblastome récurrent

Critères d'intégration :

1. Âge ≥18 ans
2. Statut de performance Karnofsky (KPS) de 60 ou plus

3. Glioblastome supratentoriel récurrent qui a progressé après un traitement standard ; les patients doivent avoir été préalablement traités par radiothérapie avec ou sans témozolomide.

   1. Les patients seront éligibles dès la première ou la deuxième récidive.
   2. Les patients doivent être à plus de 12 semaines de la fin de la chimioradiothérapie initiale au moment de la progression, à l'exception du fait que les patients présentant une maladie récurrente confirmée par biopsie avant cette fenêtre temporelle peuvent être inscrits.
4. Diagnostic du glioblastome IDH de type sauvage, grade OMS 4 conforme aux critères OMS CNS 2021. Cela inclura les patients avec un diagnostic de glioblastome moléculaire.
5. Maladie mesurable ou évaluable selon les critères RANO
6. Une IRM cérébrale de base pas plus de 14 jours avant l'inscription à l'étude

7. Fonctionnement adéquat des organes, avec des tests de dépistage effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement :

   un. Hématologie (aucune transfusion sanguine ni thérapie par facteurs de croissance utilisée dans les 7 jours suivant le dépistage CBC) : i. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ii. Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L iii. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL b. Reins : i. Clairance de la créatinine* (CLCr) ≥ 50 mL/min en utilisant la formule de Cockcroft-Gault ou valeur estimée du débit de filtration glomérulaire (DFGe) ≥ 50 mL/min en utilisant l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (l'ajustement par la BSA n'est pas requis pour le DFGe)

   Le CrCL ou le DFGe peuvent être déterminés à l'aide du calculateur du site Web de la National Kidney Foundation (www.kidney.org).

   ii. Protéine urinaire < 2+ ou quantification des protéines urinaires sur 24 heures < 1,0 g ou rapport protéine urinaire/créatinine ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) c. Foie : i. Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; Pour les patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé/suspect, TBIL ≤3 × LSN ii. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN d. Coagulation : temps de Quick (TP) ou rapport international normalisé (INR)

   • 1,5 × LSN et temps de prothrombine partiel (PTT) ou temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN (sauf si les anomalies ne sont pas liées à une coagulopathie ou à une coagulation prophylactique)
8. Les patientes en âge de procréer doivent avoir des résultats de test de grossesse sérique négatifs avant la randomisation ou selon les directives spécifiques à la région documentées dans le consentement éclairé et un test de grossesse urinaire négatif le jour de la première dose avant l'administration.
9. Les patientes en âge de procréer ayant des relations sexuelles avec un partenaire masculin non stérilisé doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace dès le début du dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose d'ivonescimab.
10. Les patients de sexe masculin en âge de procréer ayant des relations sexuelles avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace dès le début du dépistage jusqu'au jour 120 après la dernière dose d'ivonescimab.

11. Capacité à comprendre et volonté de signer le formulaire de consentement éclairé avant le début de l'étude et de toute procédure d'étude.

    1. Les participants ayant une déficience cognitive peuvent être inscrits. Le consentement formel de ces participants sera obtenu auprès de leur représentant légalement autorisé. Cependant, les participants seront informés de la recherche dans la mesure compatible avec leur compréhension. L'accord sera obtenu de ces participants qui signeront et dateront le formulaire de consentement s'ils en sont capables.
    2. Les non-anglophones sont autorisés à s'inscrire sous réserve de leur consentement et toutes les visites seront effectuées avec un interprète médical.

Critères d'exclusion :

1. Interventions chirurgicales majeures ou traumatisme grave dans les 4 semaines précédant la randomisation, ou plans d'interventions chirurgicales majeures dans les 4 semaines suivant la première dose (tel que déterminé par l'investigateur). Procédures locales mineures (à l'exclusion du cathétérisme veineux central et de l'implantation de ports) dans les 3 jours précédant la randomisation.
2. Actuellement enceinte ou allaitante.

3. Antécédents de tendances hémorragiques ou de coagulopathie et/ou de symptômes ou de risques hémorragiques cliniquement significatifs dans les 4 semaines précédant la randomisation, y compris, mais sans s'y limiter :

   un. Hémorragie intracrânienne importante

   1. Remarque : Les patients présentant une présence cliniquement asymptomatique d'hémosidérine, une résolution de modifications postopératoires ou une hémorragie intratumorale ponctuée sont autorisés.
   2. Saignement gastro-intestinal

   b. Hémoptysie (définie comme la toux ≥ 0,5 cuillère à café de sang frais ou de petits caillots sanguins) Remarque : une hémoptysie transitoire associée à une bronchoscopie diagnostique est autorisée. c. Saignement nasal/épistaxis (un écoulement nasal sanglant est autorisé) d. Nécessité d'un traitement anticoagulant thérapeutique dans les 14 jours précédant la randomisation Remarque : une anticoagulation prophylactique pour la TVP/EP ou pour maintenir la perméabilité veineuse est autorisée.

4. Hypertension artérielle actuelle avec pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg après un traitement antihypertenseur oral
5. Reçoit de la dexaméthasone > 2 mg par jour, ou son équivalent corticostéroïde.

6. Antécédents de maladies majeures avant la randomisation, notamment :

   1. Angor instable, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive (classification de la New York Heart Association [NYHA] ≥ grade 2) ou maladie vasculaire (p. ex., anévrisme de l'aorte à risque de rupture) ayant nécessité une hospitalisation dans les 12 mois précédant la randomisation, ou autre déficience cardiaque qui peut affecter l'évaluation de l'innocuité du médicament à l'étude (par exemple, arythmies mal contrôlées, ischémie myocardique)
   2. Antécédents de varices gastriques œsophagiennes, d'ulcères graves, de plaies qui ne guérissent pas, de fistule abdominale, d'abcès intra-abdominaux ou d'hémorragie gastro-intestinale aiguë dans les 6 mois précédant la randomisation
   3. Antécédents d'événement thromboembolique artériel, d'événement thromboembolique veineux de grade 3 et supérieur, comme spécifié dans les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) 5.0 du National Cancer Institute (NCI), d'accident ischémique transitoire, d'accident vasculaire cérébral, de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive dans les 6 mois. avant la randomisation
   4. Exacerbation aiguë d'une maladie pulmonaire obstructive chronique dans les 4 semaines précédant la randomisation
   5. Antécédents de perforation du tractus gastro-intestinal et/ou de fistule, antécédents d'obstruction gastro-intestinale (y compris occlusion intestinale incomplète nécessitant une nutrition parentérale), résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection étendue de l'intestin grêle) dans les 6 mois précédant la randomisation
7. Antécédents d'autres tumeurs malignes diagnostiquées ou nécessitant un traitement au cours des 3 dernières années précédant l'inscription, à l'exception de ceux présentant un risque attendu négligeable de métastases ou de décès (y compris un cancer de la peau non mélanome correctement traité ou un carcinome cervical in situ).
8. Antécédents de traitement antérieur de la GB avec des agents anti-VEGF et/ou anti-PD-1/PDL-1, y compris en monothérapie avec l'une ou l'autre catégorie ou des combinaisons de celles-ci.
9. A déjà reçu une curiethérapie interstitielle, une thérapie thermique interstitielle, une chimiothérapie implantée ou des produits thérapeutiques administrés par injection locale ou par convection améliorée. Un traitement préalable avec des plaquettes Gliadel ® sera exclu. L'utilisation simultanée d'appareils tels que les Tumor Treating Fields n'est pas autorisée.
10. A une maladie leptoméningée connue, une gliomatose cérébrale, une maladie extracrânienne ou une maladie multicentrique (une maladie régionale multifocale rehaussée avec T2/FLAIR continu est autorisée à être inscrite)
11. Convulsions incontrôlées après un traitement médical optimal ou d'autres problèmes neurologiques, y compris des troubles neurologiques auto-immuns cliniquement significatifs qui peuvent augmenter le risque d'effets indésirables ou perturber l'évaluation des résultats de l'étude tels que déterminés par le médecin traitant et l'IP.

12. Antécédents de maladie auto-immune cliniquement significative, notamment le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose avec polyangéite, le syndrome de Sjögren, le syndrome de GuillainBarré, la sclérose en plaques, la vascularite ou la glomérulonéphrite.

    1. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune peuvent être éligibles s'ils reçoivent une dose stable d'hormone thyroïdienne de remplacement.
    2. Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé peuvent être éligibles s'ils suivent un régime d'insuline stable.
    3. Les patients souffrant de troubles dermatologiques (par exemple, eczéma) peuvent être éligibles s'ils sont bien contrôlés au départ et ne nécessitent pas de traitement systémique ou d'autres traitements au-delà des stéroïdes topiques de faible puissance.
13. A une contre-indication pour subir des examens IRM ou recevoir un produit de contraste IRM.
14. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'AIT dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude.

15. L'imagerie pendant la période de dépistage montre que le patient a :

    1. Preuve radiologiquement documentée d’une invasion majeure des vaisseaux sanguins ou d’une enveloppe par le cancer
    2. Preuve radiographique de cavitation intratumorale