Uno studio di fase I/II su IVONESCIMAB nel glioblastoma ricorrente

Criteri di inclusione:

1. Età ≥18 anni
2. Karnofsky Performance Status (KPS) di 60 o superiore

3. Glioblastoma sopratentoriale ricorrente che è progredito dopo la terapia standard; i pazienti devono essere stati precedentemente trattati con radiazioni con o senza temozolomide.

   1. I pazienti saranno idonei alla prima o alla seconda recidiva.
   2. I pazienti devono essere trascorsi più di 12 settimane dal completamento della chemioradioterapia iniziale al momento della progressione, ad eccezione dei pazienti con recidiva di malattia confermata dalla biopsia prima di questa finestra temporale.
4. Diagnosi di glioblastoma IDH-wildtype, grado 4 OMS coerente con i criteri OMS CNS 2021. Ciò includerà pazienti con diagnosi di glioblastoma molecolare.
5. Malattia misurabile o valutabile secondo i criteri RANO
6. Una risonanza magnetica cerebrale di base non effettuata più di 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio

7. Funzione organica adeguata, con esami di laboratorio eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento:

   UN. Ematologia (nessuna trasfusione di sangue o terapia con fattori di crescita utilizzata entro 7 giorni dallo screening emocromo): i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ii. Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L iii. Emoglobina ≥ 9,0 g/dl b. Reni: i. Clearance della creatinina* (CrCL) ≥ 50 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o valore stimato della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) ≥ 50 ml/min utilizzando l'equazione Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (l'aggiustamento mediante BSA non è richiesto per eGFR)

   CrCL o eGFR possono essere determinati utilizzando il calcolatore disponibile sul sito web della National Kidney Foundation (www.kidney.org).

   ii. Proteine ​​urinarie < 2+ o quantificazione delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore < 1,0 g o rapporto proteine ​​urinarie/creatinina ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) c. Fegato: i. Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); Per i pazienti con sindrome di Gilbert confermata/sospetta, TBIL ≤3 × ULN ii. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN d. Coagulazione: tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR)

   • 1,5 × ULN e tempo di protrombina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (a meno che le anomalie non siano correlate alla coagulopatia o alla coagulazione profilattica)
8. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere risultati negativi del test di gravidanza sul siero prima della randomizzazione o linee guida specifiche per regione documentate nel consenso informato e un test di gravidanza sulle urine negativo il giorno della prima dose prima della somministrazione.
9. Le pazienti in età fertile che hanno rapporti sessuali con un partner maschile non sterilizzato devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dall'inizio dello screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose di ivonescimab.
10. I pazienti di sesso maschile in età fertile che hanno rapporti sessuali con una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace dall’inizio dello screening fino al giorno 120 dopo l’ultima dose di ivonescimab.

11. Capacità di comprendere e volontà di firmare il modulo di consenso informato prima dell'inizio dello studio e di qualsiasi procedura di studio.

    1. Possono essere arruolati partecipanti con deficit cognitivo. Il consenso formale per tali partecipanti sarà ottenuto dal loro rappresentante legalmente autorizzato. Tuttavia, i partecipanti saranno informati sulla ricerca nella misura massima compatibile con la loro comprensione. Il consenso sarà ottenuto da tali partecipanti che firmeranno e dateranno il modulo di consenso, se in grado.
    2. È consentito iscriversi a chi non parla inglese fornendo il consenso e tutte le visite saranno condotte con un interprete medico.

Criteri di esclusione:

1. Procedure chirurgiche maggiori o traumi gravi entro 4 settimane prima della randomizzazione, o piani per procedure chirurgiche maggiori entro 4 settimane dalla prima dose (come determinato dallo sperimentatore). Procedure locali minori (esclusi il cateterismo venoso centrale e l'impianto del port) entro 3 giorni prima della randomizzazione.
2. Attualmente incinta o in allattamento.

3. Anamnesi di tendenza al sanguinamento o coagulopatia e/o sintomi o rischio di sanguinamento clinicamente significativi nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, inclusi ma non limitati a:

   UN. Emorragia intracranica significativa

   1. Nota: sono ammessi pazienti con presenza clinicamente asintomatica di emosiderina, alterazioni postoperatorie in via di risoluzione o emorragia intratumorale puntata
   2. Emorragia gastrointestinale

   B. Emottisi (definita come tosse con ≥ 0,5 cucchiaini di sangue fresco o piccoli coaguli di sangue) Nota: è consentita l'emottisi transitoria associata alla broncoscopia diagnostica. C. Sanguinamento nasale/epistassi (è consentito lo scolo nasale con sangue) d. Necessità di terapia anticoagulante terapeutica entro 14 giorni prima della randomizzazione Nota: è consentita la terapia anticoagulante profilattica per TVP/EP o per mantenere la pervietà venosa.

4. Ipertensione attuale con pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg dopo terapia antipertensiva orale
5. Sta ricevendo desametasone >2 mg al giorno o il suo equivalente corticosteroide.

6. Storia delle principali malattie prima della randomizzazione, in particolare:

   1. Angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione della New York Heart Association [NYHA] ≥ grado 2) o malattia vascolare (ad es., aneurisma aortico a rischio di rottura) che ha richiesto il ricovero ospedaliero entro 12 mesi prima della randomizzazione, o altra compromissione cardiaca che può influenzare la valutazione della sicurezza del farmaco in studio (ad esempio, aritmie scarsamente controllate, ischemia miocardica)
   2. Storia di varici gastriche esofagee, ulcere gravi, ferite che non guariscono, fistole addominali, ascessi intra-addominali o sanguinamento gastrointestinale acuto entro 6 mesi prima della randomizzazione
   3. Anamnesi di evento tromboembolico arterioso, evento tromboembolico venoso di grado 3 e superiore come specificato nei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 del National Cancer Institute (NCI), attacco ischemico transitorio, incidente cerebrovascolare, crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva entro 6 mesi prima della randomizzazione
   4. Esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva entro 4 settimane prima della randomizzazione
   5. Storia di perforazione del tratto gastrointestinale e/o fistola, storia di ostruzione gastrointestinale (inclusa ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale), resezione intestinale estesa (colectomia parziale o resezione estesa dell'intestino tenue) entro 6 mesi prima della randomizzazione
7. Storia di altri tumori maligni diagnosticati o che richiedono trattamento negli ultimi 3 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione di quelli con rischio atteso trascurabile di metastasi o morte (incluso cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o carcinoma cervicale in situ).
8. Anamnesi di precedente trattamento della GB con agenti anti-VEGF e/o anti-PD-1/PDL-1, inclusa la monoterapia con entrambe le categorie o combinazioni degli stessi.
9. Ha ricevuto in precedenza brachiterapia interstiziale, terapia termica interstiziale, chemioterapia impiantata o terapie erogate mediante iniezione locale o erogazione potenziata per convezione. Verrà escluso un precedente trattamento con wafer Gliadel ® . Non è consentito l’uso simultaneo di dispositivi come i campi per il trattamento dei tumori.
10. - Presenta malattia leptomeningea, gliomatosi cerebrale, malattia extracranica o malattia multicentrica (è consentito l'arruolamento nella malattia con potenziamento multifocale regionale con T2/FLAIR contiguo)
11. Convulsioni incontrollate dopo la migliore terapia medica o altre condizioni neurologiche, inclusi disturbi neurologici autoimmuni clinicamente significativi che possono aumentare il rischio di effetti avversi o confondere la valutazione dei risultati dello studio come determinato dal medico curante e dal PI

12. Anamnesi di malattia autoimmune clinicamente significativa inclusa, ma non limitata a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi con poliangioite, sindrome di Sjogren, sindrome di GuillainBarré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite

    1. I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune possono essere idonei se assumono una dose stabile di ormone tiroideo sostitutivo
    2. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato possono essere idonei se seguono un regime insulinico stabile
    3. I pazienti con disturbi dermatologici (ad esempio eczema) possono essere idonei se ben controllati al basale e non richiedono un trattamento sistemico o altri trattamenti oltre agli steroidi topici a bassa potenza
13. Presenta controindicazioni per sottoporsi a scansioni MRI o ricevere contrasto MRI.
14. Storia di ictus o TIA nei 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio.

15. L'imaging durante il periodo di screening mostra che il paziente ha:

    1. Evidenza radiologicamente documentata di grave invasione dei vasi sanguigni o di rivestimento da parte del cancro
    2. Evidenza radiografica di cavitazione intratumorale