Et fase I/II-studie af IVONESCIMAB ved tilbagevendende glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år
2. Karnofsky Performance Status (KPS) på 60 eller derover

3. Tilbagevendende supratentorielt glioblastom, der har udviklet sig efter standardbehandling; patienter skal tidligere have været behandlet med stråling med eller uden temozolomid.

   1. Patienter vil være berettigede ved første eller anden gentagelse.
   2. Patienterne skal være mere end 12 uger efter afslutning af den indledende kemoradiation på progressionstidspunktet, med undtagelse af, at patienter med biopsibekræftet tilbagevendende sygdom før dette tidsvindue kan tilmeldes.
4. Diagnose af Glioblastom IDH-vildtype, WHO Grade 4 i overensstemmelse med WHO CNS 2021 kriterier. Dette vil omfatte patienter med diagnosen molekylært glioblastom.
5. Målbar eller evaluerbar sygdom i henhold til RANO-kriterier
6. En baseline MR-hjerne ikke mere end 14 dage før studietilmelding

7. Tilstrækkelig organfunktion, med screeninglaboratorier udført inden for 14 dage efter behandlingsstart:

   en. Hæmatologi (ingen blodtransfusioner eller vækstfaktorterapi anvendt inden for 7 dage efter screeningen af ​​CBC): i. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ii. Blodpladeantal ≥ 100 × 109/L iii. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL b. Nyrer: i. Kreatininclearance* (CrCL) ≥ 50 mL/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) værdi ≥50 mL/min ved brug af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen (justering ved BSA er ikke påkrævet for eGFR)

   CrCL eller eGFR kan bestemmes ved hjælp af lommeregneren fra National Kidney Foundations hjemmeside (www.kidney.org).

   ii. Urinprotein < 2+ eller 24-timers urinproteinkvantificering < 1,0 g eller Urinprotein/kreatinin-forhold ≤ 1mg/mg (≤ 113,2mg/mmol) c. Lever: i. Serum total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); For patienter med bekræftet/mistænkt Gilbert syndrom, TBIL ≤3 × ULN ii. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN d. Koagulation: protrombintid (PT) eller internationalt normaliseret forhold (INR)

   • 1,5 × ULN og partiel protrombintid (PTT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (medmindre abnormiteter ikke er relateret til koagulopati eller profylaktisk koagulation)
8. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have negative serumgraviditetstestresultater før randomisering eller pr. regionsspecifik vejledning dokumenteret i det informerede samtykke og en negativ uringraviditetstest på dagen for første dosis før dosering.
9. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, der har sex med en usteriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode fra begyndelsen af ​​screeningen til 120 dage efter den sidste dosis af ivonescimab.
10. Mandlige patienter i den fødedygtige alder, der har sex med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode fra begyndelsen af ​​screeningen til dag 120 efter den sidste dosis ivonescimab.

11. Evne til at forstå og villighed til at underskrive informeret samtykkeformular forud for påbegyndelse af undersøgelse og eventuelle undersøgelsesprocedurer.

    1. Deltagere med kognitiv svækkelse kan tilmeldes. Det formelle samtykke for sådanne deltagere vil blive indhentet fra deres juridisk autoriserede repræsentant. Deltagerne vil dog blive informeret om forskningen i det omfang, det er foreneligt med deres forståelse. Der vil blive indhentet samtykke fra sådanne deltagere, som vil underskrive og datere samtykkeerklæringen, hvis de er i stand.
    2. Ikke-engelsktalende har lov til at tilmelde sig forudsat samtykke, og alle besøg vil blive udført med en medicinsk tolk.

Ekskluderingskriterier:

1. Større kirurgiske indgreb eller alvorlige traumer inden for 4 uger før randomisering, eller planer om større kirurgiske indgreb inden for 4 uger efter den første dosis (som bestemt af investigator). Mindre lokale procedurer (ekskl. central venekateterisering og portimplantation) inden for 3 dage før randomisering.
2. Er i øjeblikket gravid eller ammer.

3. Anamnese med blødningstendenser eller koagulopati og/eller klinisk signifikante blødningssymptomer eller risiko inden for 4 uger før randomisering, inklusive men ikke begrænset til:

   en. Betydelig intrakraniel blødning

   1. Bemærk: Patienter med klinisk asymptomatisk tilstedeværelse af hæmosiderin, afhjælpende postoperative forandringer eller punkteret intratumoral blødning er tilladt
   2. Gastrointestinal blødning

   b. Hæmoptyse (defineret som at hoste op ≥ 0,5 tsk frisk blod eller små blodpropper) Bemærk: forbigående hæmoptyse forbundet med diagnostisk bronkoskopi er tilladt. c. Næseblødning/epistaxis (blodig næseflåd er tilladt) d. Behov for terapeutisk antikoagulantbehandling inden for 14 dage før randomisering Bemærk: Profylaktisk antikoagulering for DVT/PE eller for at opretholde venøs åbenhed er tilladt.

4. Aktuel hypertension med systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg efter oral antihypertensiv behandling
5. Får dexamethason >2 mg dagligt eller tilsvarende kortikosteroider.

6. Historie om større sygdomme før randomisering, specifikt:

   1. Ustabil angina, myokardieinfarkt, kongestivt hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klassifikation ≥ grad 2) eller vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme med risiko for ruptur), der krævede hospitalsindlæggelse inden for 12 måneder før randomisering, eller anden hjerteinsufficiens, som kan påvirke sikkerhedsevalueringen af ​​undersøgelseslægemidlet (f.eks. dårligt kontrollerede arytmier, myokardie iskæmi)
   2. Anamnese med esophageal gastriske varicer, alvorlige sår, sår, der ikke heler, abdominal fistel, intra-abdominale bylder eller akut gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før randomisering
   3. Anamnese med arteriel tromboembolisk hændelse, venøs tromboembolisk hændelse af grad 3 og derover som specificeret i National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke, hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati inden for 6 måneder før randomisering
   4. Akut forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom inden for 4 uger før randomisering
   5. Anamnese med perforering af mave-tarmkanalen og/eller fistel, anamnese med gastrointestinal obstruktion (inklusive ufuldstændig intestinal obstruktion, der kræver parenteral ernæring), omfattende tarmresektion (partiel kolektomi eller omfattende tyndtarmsresektion) inden for 6 måneder før randomisering
7. Anamnese med anden malignitet, der er diagnosticeret eller krævet behandling inden for de seneste 3 år før tilmelding, med undtagelse af dem med ubetydelig forventet risiko for metastaser eller død (inklusive tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller cervikal carcinom in situ).
8. Anamnese med tidligere behandling af GB med anti-VEGF- og/eller anti-PD-1/PDL-1-midler, inklusive monoterapi med enten kategori eller kombinationer deraf.
9. Har modtaget tidligere interstitiel brachyterapi, interstitiel termisk terapi, implanteret kemoterapi eller terapeutika leveret ved lokal injektion eller konvektionsforstærket levering. Forudgående behandling med Gliadel ® wafers vil være udelukket. Samtidig brug af enheder såsom Tumor Treating Fields er ikke tilladt.
10. Har kendt leptomeningeal sygdom, gliomatosis cerebri, ekstrakraniel sygdom eller multicentrisk sygdom (regionalt multifokal-forstærkende sygdom med kontinuert T2/FLAIR er tilladt at blive tilmeldt)
11. Ukontrollerede anfald efter bedste medicinske behandling eller andre neurologiske tilstande, herunder klinisk signifikante autoimmune neurologiske lidelser, som kan øge risikoen for bivirkninger eller forvirrende vurdering af undersøgelsesresultater som bestemt af den behandlende læge og PI

12. Anamnese med klinisk signifikant autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, granulomatose med polyangiitis, Sjogrens syndrom, GuillainBarré syndrom, multipel sklerose eller vaskulær sklerose.

    1. Patienter med en anamnese med autoimmun hypothyroidisme kan være berettigede, hvis de får en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon
    2. Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus kan være berettigede, hvis de er på et stabilt insulinregime
    3. Patienter med dermatologiske lidelser (f.eks. eksem) kan være berettigede, hvis de er velkontrollerede ved baseline og ikke kræver systemisk behandling eller andre behandlinger ud over topiske steroider med lav styrke
13. Har kontraindikation for at gennemgå MR-scanning eller modtage MR-kontrast.
14. Anamnese med slagtilfælde eller TIA inden for 6 måneder før studieoptagelse.

15. Billeddannelse i screeningsperioden viser, at patienten har:

    1. Radiologisk dokumenteret tegn på større blodkarinvasion eller indkapsling af kræft
    2. Radiografisk tegn på intratumor kavitation