Eine Phase-I/II-Studie zu IVONESCIMAB bei rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre
2. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) von 60 oder höher

3. Rezidivierendes supratentorielles Glioblastom, das nach Standardtherapie fortgeschritten ist; Die Patienten müssen zuvor mit oder ohne Bestrahlung mit Temozolomid behandelt worden sein.

   1. Patienten sind beim ersten oder zweiten Wiederauftreten förderfähig.
   2. Bei den Patienten muss zum Zeitpunkt der Progression mehr als 12 Wochen nach Abschluss der ersten Radiochemotherapie vergangen sein, mit der Ausnahme, dass Patienten mit einer durch Biopsie bestätigten rezidivierenden Erkrankung vor diesem Zeitfenster aufgenommen werden können.
4. Diagnose eines Glioblastoms IDH-Wildtyp, WHO-Grad 4 im Einklang mit den WHO-ZNS-2021-Kriterien. Dazu gehören Patienten mit der Diagnose eines molekularen Glioblastoms.
5. Messbare oder auswertbare Krankheit gemäß RANO-Kriterien
6. Ein Basis-MRT-Gehirn nicht mehr als 14 Tage vor der Studieneinschreibung

7. Angemessene Organfunktion, wobei Screening-Labore innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden:

   A. Hämatologie (keine Bluttransfusionen oder Wachstumsfaktortherapie innerhalb von 7 Tagen nach dem Screening-CBC): i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ii. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/L iii. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl b. Nieren: i. Kreatinin-Clearance* (CrCL) ≥ 50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel oder geschätzter Wert der glomerulären Filtrationsrate (eGFR) ≥ 50 ml/min nach der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-Gleichung (Anpassung durch BSA nicht möglich). erforderlich für eGFR)

   CrCL oder eGFR können mit dem Rechner auf der Website der National Kidney Foundation (www.kidney.org) ermittelt werden.

   ii. Urinprotein < 2+ oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung < 1,0 g oder Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) c. Leber: i. Gesamtbilirubin im Serum (TBIL) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); Für Patienten mit bestätigtem/vermutetem Gilbert-Syndrom, TBIL ≤3 × ULN ii. Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN d. Gerinnung: Prothrombinzeit (PT) oder International Normalised Ratio (INR)

   • 1,5 × ULN und partielle Prothrombinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (es sei denn, Anomalien stehen nicht im Zusammenhang mit Koagulopathie oder prophylaktischer Gerinnung)
8. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor der Randomisierung oder gemäß regionalspezifischen Leitlinien, die in der Einverständniserklärung dokumentiert sind, negative Serumschwangerschaftstestergebnisse sowie am Tag der ersten Dosis vor der Dosierung einen negativen Urinschwangerschaftstest haben.
9. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die Sex mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner haben, müssen zustimmen, vom Beginn des Screenings bis 120 Tage nach der letzten Ivonescimab-Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
10. Männliche Patienten im gebärfähigen Alter, die Sex mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter haben, müssen der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode vom Beginn des Screenings bis zum 120. Tag nach der letzten Ivonescimab-Dosis zustimmen.

11. Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, vor Beginn der Studie und etwaiger Studienverfahren eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

    1. Teilnehmer mit kognitiven Beeinträchtigungen können angemeldet werden. Die formelle Zustimmung dieser Teilnehmer wird von ihrem gesetzlich bevollmächtigten Vertreter eingeholt. Die Teilnehmer werden jedoch im größtmöglichen Umfang über die Forschung informiert, der mit ihrem Verständnis vereinbar ist. Die Zustimmung wird von diesen Teilnehmern eingeholt, die das Einverständnisformular unterzeichnen und datieren, sofern sie dazu in der Lage sind.
    2. Personen, die kein Englisch sprechen, dürfen sich mit ihrer Einwilligung anmelden und alle Besuche werden mit einem medizinischen Dolmetscher durchgeführt.

Ausschlusskriterien:

1. Größere chirurgische Eingriffe oder schwere Traumata innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder Pläne für größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis (wie vom Prüfer festgelegt). Kleinere lokale Eingriffe (ausgenommen Zentralvenenkatheterisierung und Portimplantation) innerhalb von 3 Tagen vor der Randomisierung.
2. Derzeit schwanger oder stillend.

3. Vorgeschichte von Blutungsneigungen oder Koagulopathie und/oder klinisch signifikanten Blutungssymptomen oder -risiko innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   A. Erhebliche intrakranielle Blutung

   1. Hinweis: Patienten mit klinisch asymptomatischem Vorliegen von Hämosiderin, sich auflösenden postoperativen Veränderungen oder punktueller intratumoraler Blutung sind zugelassen
   2. Magen-Darm-Blutungen

   B. Hämoptyse (definiert als Aushusten von ≥ 0,5 Teelöffel frischem Blut oder kleinen Blutgerinnseln) Hinweis: Eine vorübergehende Hämoptyse im Zusammenhang mit einer diagnostischen Bronchoskopie ist zulässig. C. Nasenbluten/Epistaxis (blutiger Nasenausfluss ist erlaubt) d. Notwendigkeit einer therapeutischen Antikoagulationstherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung. Hinweis: Eine prophylaktische Antikoagulation bei TVT/PE oder zur Aufrechterhaltung der venösen Durchgängigkeit ist zulässig.

4. Aktuelle Hypertonie mit systolischem Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischem Blutdruck ≥ 100 mmHg nach oraler blutdrucksenkender Therapie
5. Erhält täglich mehr als 2 mg Dexamethason oder das Kortikosteroidäquivalent davon.

6. Vorgeschichte schwerwiegender Krankheiten vor der Randomisierung, insbesondere:

   1. Instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA]-Klassifikation ≥ Grad 2) oder Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma mit Rupturrisiko), die innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung einen Krankenhausaufenthalt erforderte, oder andere Herzbeeinträchtigungen, die dies erforderten kann die Sicherheitsbewertung des Studienmedikaments beeinträchtigen (z. B. schlecht kontrollierte Arrhythmien, Myokardischämie)
   2. Vorgeschichte von Magenvarizen der Speiseröhre, schweren Geschwüren, nicht heilenden Wunden, Bauchfisteln, intraabdominellen Abszessen oder akuten gastrointestinalen Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
   3. Vorgeschichte eines arteriellen thromboembolischen Ereignisses, eines venösen thromboembolischen Ereignisses vom Grad 3 und höher gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 des National Cancer Institute (NCI), transitorischer ischämischer Attacke, zerebrovaskulärem Unfall, hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
   4. Akute Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung
   5. Vorgeschichte einer Perforation des Magen-Darm-Trakts und/oder einer Fistel, Vorgeschichte einer gastrointestinalen Obstruktion (einschließlich unvollständiger Darmobstruktion, die eine parenterale Ernährung erfordert), ausgedehnter Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung
7. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, die innerhalb der letzten 3 Jahre vor der Einschreibung diagnostiziert wurden oder eine Behandlung erforderten, mit Ausnahme derjenigen mit vernachlässigbarem erwarteten Risiko einer Metastasierung oder des Todes (einschließlich angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Zervixkarzinom in situ).
8. Vorgeschichte einer früheren Behandlung von GB mit Anti-VEGF- und/oder Anti-PD-1/PDL-1-Wirkstoffen, einschließlich Monotherapie mit einer der beiden Kategorien oder Kombinationen davon.
9. Hat zuvor eine interstitielle Brachytherapie, interstitielle Thermotherapie, implantierte Chemotherapie oder Therapeutika erhalten, die durch lokale Injektion oder konvektionsverstärkte Verabreichung verabreicht werden. Eine vorherige Behandlung mit Gliadel®-Wafern ist ausgeschlossen. Die gleichzeitige Nutzung von Geräten wie Tumorbehandlungsfeldern ist nicht gestattet.
10. Hat eine bekannte leptomeningeale Erkrankung, Gliomatosis cerebri, eine extrakranielle Erkrankung oder eine multizentrische Erkrankung (die Aufnahme einer regional multifokal verstärkenden Erkrankung mit zusammenhängendem T2/FLAIR ist zulässig)
11. Unkontrollierte Anfälle nach bester medikamentöser Therapie oder anderen neurologischen Erkrankungen, einschließlich klinisch bedeutsamer neurologischer Autoimmunerkrankungen, die das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen oder die Beurteilung der vom behandelnden Arzt und PI festgelegten Studienergebnisse verfälschen können

12. Vorgeschichte einer klinisch bedeutsamen Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom, Granulomatose mit Polyangiitis, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

    1. Patienten mit einer Autoimmun-Hypothyreose in der Vorgeschichte können geeignet sein, wenn sie eine stabile Dosis Schilddrüsenersatzhormon erhalten
    2. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus können geeignet sein, wenn sie eine stabile Insulintherapie erhalten
    3. Patienten mit dermatologischen Erkrankungen (z. B. Ekzemen) können geeignet sein, wenn sie zu Studienbeginn gut kontrolliert sind und keine systemische Behandlung oder andere Behandlungen außer niedrigwirksamen topischen Steroiden benötigen
13. Es besteht eine Kontraindikation für eine MRT-Untersuchung oder eine MRT-Kontrastmittelaufnahme.
14. Schlaganfall oder TIA in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss.

15. Die Bildgebung während des Screening-Zeitraums zeigt, dass der Patient Folgendes hat:

    1. Radiologisch dokumentierter Nachweis einer größeren Invasion oder Einkapselung von Blutgefäßen durch Krebs
    2. Röntgenologischer Nachweis einer intratumoralen Kavitation