Az IVONESCIMAB I/II fázisú vizsgálata visszatérő glioblasztómában

Bevételi kritériumok:

1. Életkor ≥18 év
2. Karnofsky Performance Status (KPS) 60 vagy nagyobb

3. Visszatérő supratentorialis glioblasztóma, amely a standard kezelést követően előrehaladt; a betegeket korábban temozolomiddal vagy anélkül sugárkezeléssel kezelték.

   1. A betegek az első vagy második kiújuláskor jogosultak.
   2. A betegeknek a kezdeti kemoradiáció befejezésétől számított 12 hetesnél idősebbnek kell lenniük a progresszió időpontjában, azzal az eltéréssel, hogy a biopsziával megerősített, visszatérő betegségben szenvedő betegek bevonhatók ezen időablak előtt.
4. A vad típusú glioblastoma IDH, WHO 4. fokozatú diagnózisa megfelel a WHO CNS 2021 kritériumainak. Ez magában foglalja azokat a betegeket is, akiknél molekuláris glioblasztómát diagnosztizáltak.
5. Mérhető vagy értékelhető betegség RANO kritériumok szerint
6. Egy kiindulási MRI Brain legfeljebb 14 nappal a vizsgálatba való beiratkozás előtt

7. Megfelelő szervi működés, a kezelés megkezdését követő 14 napon belül elvégzett szűrési laborok:

   a. Hematológia (nem használt vérátömlesztés vagy növekedési faktor terápia a CBC-szűrést követő 7 napon belül): i. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ii. Thrombocytaszám ≥ 100 × 109/L iii. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl b. vesék: i. Kreatinin-clearance* (CrCL) ≥ 50 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján vagy a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) értéke ≥ 50 ml/perc a krónikus vesebetegség-járványügyi együttműködés (CKD-EPI) egyenlet alapján (nem BSA-módosítás) eGFR-hez szükséges)

   A CrCL vagy az eGFR a National Kidney Foundation honlapján (www.kidney.org) található számológép segítségével határozható meg.

   ii. Vizeletfehérje < 2+ vagy 24 órás vizeletfehérje mennyiségi meghatározása < 1,0 g vagy vizeletfehérje/kreatinin arány ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) c. Máj: i. Szérum összbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN); Megerősített/gyanús Gilbert-szindrómás betegeknél a TBIL ≤3 × ULN ii. Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN d. Alvadás: protrombin idő (PT) vagy nemzetközi normalizált arány (INR)

   • 1,5 × ULN, és a parciális protrombin idő (PTT) vagy az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (kivéve, ha a rendellenességek nem kapcsolódnak koagulopátiához vagy profilaktikus véralvadáshoz)
8. A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum terhességi teszteredményekkel kell rendelkezniük a véletlen besorolás előtt vagy a tájékozott beleegyező nyilatkozatban dokumentált régió-specifikus útmutatás szerint, és negatív vizelet terhességi tesztnek kell lennie az adagolás előtti első adag napján.
9. A nem sterilizált férfi partnerrel szexuális életet folytató, fogamzóképes nőbetegnek bele kell egyeznie egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a szűrés kezdetétől az utolsó ivonescimab adag beadását követő 120. napig.
10. A fogamzóképes korú férfibetegeknek, akiknek nemi életet folytatnak fogamzóképes nőpartnerével, meg kell állapodniuk abban, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a szűrés kezdetétől az ivonescimab utolsó adagját követő 120. napig.

11. Képes megérteni és aláírni a tájékozott beleegyező nyilatkozatot a vizsgálat és bármely vizsgálati eljárás megkezdése előtt.

    1. Kognitív zavarral küzdő résztvevők is beiratkozhatnak. Az ilyen résztvevők hivatalos hozzájárulását törvényes képviselőjüktől kell beszerezni. A résztvevőket azonban a tudásukkal összeegyeztethető maximális mértékben tájékoztatják a kutatásról. Az ilyen résztvevők beleegyezését kérik, akik aláírják és keltezik a beleegyezési űrlapot, ha képesek.
    2. Az angolul nem beszélők beleegyezésével jelentkezhetnek be, és minden látogatás orvosi tolmács segítségével történik.

Kizárási kritériumok:

1. Nagyobb sebészeti beavatkozások vagy súlyos trauma a randomizálást megelőző 4 héten belül, vagy a jelentősebb sebészeti beavatkozások tervei az első adag beadását követő 4 héten belül (a vizsgáló meghatározása szerint). Kisebb helyi beavatkozások (kivéve a központi vénás katéterezést és a port implantációt) a randomizálást megelőző 3 napon belül.
2. Jelenleg terhes vagy szoptat.

3. Vérzésre való hajlam vagy koagulopátia és/vagy klinikailag jelentős vérzéses tünetek vagy kockázat a kórtörténetben a randomizálást megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan:

   a. Jelentős intracranialis vérzés

   1. Megjegyzés: A hemosiderin klinikailag tünetmentes jelenléte, műtét utáni elváltozások megszűnése vagy pontszerű intratumorális vérzés megengedett
   2. Emésztőrendszeri vérzés

   b. Hemoptysis (meghatározása szerint ≥ 0,5 teáskanál friss vér vagy kis vérrögök felköhögése) Megjegyzés: A diagnosztikai bronchoszkópiával kapcsolatos átmeneti hemoptysis megengedett. c. Orrvérzés / orrvérzés (véres orrfolyás megengedett) d. Terápiás antikoaguláns terápia szükségessége a randomizációt megelőző 14 napon belül Megjegyzés: A MVT/PE profilaktikus véralvadásgátló alkalmazása vagy a véna átjárhatóságának fenntartása megengedett.

4. Jelenlegi magas vérnyomás, szisztolés vérnyomás ≥ 150 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm orális vérnyomáscsökkentő kezelés után
5. Napi 2 mg-nál nagyobb dexametazont vagy annak megfelelő kortikoszteroidot kap.

6. Főbb betegségek története a randomizálás előtt, különösen:

   1. Instabil angina, szívinfarktus, pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] besorolása ≥ 2. fokozat) vagy érbetegség (pl. szakadás kockázatával járó aorta aneurizma), amely a randomizálást megelőző 12 hónapon belül kórházi kezelést igényelt, vagy egyéb olyan szívelégtelenség, befolyásolhatja a vizsgált gyógyszer biztonságossági értékelését (pl. rosszul kontrollált aritmiák, szívizom ischaemia)
   2. Nyelőcső gyomorvarix, súlyos fekélyek, nem gyógyuló sebek, hasi sipoly, intraabdominalis tályogok vagy akut gyomor-bélrendszeri vérzés a kórelőzményben a randomizálás előtti 6 hónapon belül
   3. Az anamnézisben szereplő artériás thromboemboliás esemény, 3. vagy annál magasabb fokozatú vénás thromboemboliás esemény a National Cancer Institute (NCI) mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 5.0 szerint, tranziens ischaemiás roham, cerebrovascularis baleset, hipertóniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia 6 hónapon belül a randomizálás előtt
   4. Krónikus obstruktív tüdőbetegség akut exacerbációja a randomizálást megelőző 4 héten belül
   5. A gasztrointesztinális traktus és/vagy sipoly perforációja a kórelőzményben, gyomor-bélrendszeri elzáródás (beleértve a parenterális táplálást igénylő nem teljes bélelzáródást), kiterjedt bélreszekció (részleges colectomia vagy kiterjedt vékonybél reszekció) a randomizációt megelőző 6 hónapon belül
7. A felvételt megelőző 3 évben diagnosztizált vagy kezelést igénylő egyéb rosszindulatú daganat a kórtörténetben, kivéve azokat, akiknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás várható kockázata (beleértve a megfelelően kezelt nem melanómás bőrrákot vagy in situ méhnyakrákot).
8. A GB korábbi kezelése anti-VEGF és/vagy anti-PD-1/PDL-1 szerekkel, beleértve a monoterápiát bármelyik kategóriával vagy ezek kombinációjával.
9. Korábban intersticiális brachyterápiában, intersticiális termálterápiában, beültetett kemoterápiában vagy helyi injekcióval vagy konvekciós bejuttatással szállított terápiában részesült. A Gliadel ® ostyákkal való előzetes kezelés kizárt. Az olyan eszközök egyidejű használata, mint a Tumor Treating Fields, nem megengedett.
10. Ismert leptomeningeális betegsége, cerebri gliomatosisa, extracranialis betegsége vagy multicentrikus betegsége (regionálisan multifokálisan fokozódó, folyamatos T2/FLAIR-betegség esetén megengedett)
11. Kontrollálatlan rohamok a legjobb orvosi terápia után vagy más neurológiai állapotok, beleértve a klinikailag jelentős autoimmun neurológiai rendellenességeket, amelyek növelhetik a káros hatások kockázatát, vagy megzavarhatják a kezelőorvos és a PI által meghatározott vizsgálati eredmények értékelését

12. Klinikailag jelentős autoimmun betegség a kórelőzményében, beleértve, de nem kizárólagosan a szisztémás lupus erythematosust, a rheumatoid arthritist, a gyulladásos bélbetegséget, az antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózist, a polyangiitissel járó granulomatózist, a Sjogren-szindrómát, a GuillainBarré-szindrómát, a sclerosis multiplexet, a vasculitist vagy a glomerulonephritist

    1. Azok a betegek, akiknek anamnézisében autoimmun hypothyreosis szerepel, megfelelő dózisú pajzsmirigy-pótló hormont kaphatnak.
    2. Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek alkalmasak lehetnek stabil inzulinkezelésre
    3. A bőrgyógyászati ​​rendellenességekben (pl. ekcémában) szenvedő betegek akkor lehetnek alkalmasak, ha a kiinduláskor jól kontrollált állapotban vannak, és nem igényelnek szisztémás kezelést vagy egyéb kezelést az alacsony hatású helyi szteroidokon túl.
13. Ellenjavallt MRI-vizsgálatnak vagy MRI-kontraszt kezelésnek.
14. Az anamnézisben szereplő stroke vagy TIA a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül.

15. A szűrési időszak alatti képalkotás azt mutatja, hogy a beteg:

    1. Radiológiailag dokumentált bizonyíték a nagy vérerek inváziójára vagy a rák beágyazódására
    2. Az intratumor kavitáció radiográfiai bizonyítéka