Исследование фазы I/II IVONESCIMAB при рецидивирующей глиобластоме

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет
2. Статус Карновского (KPS) 60 или выше.

3. Рецидивирующая супратенториальная глиобластома, прогрессирующая после стандартной терапии; Пациенты должны ранее получать лучевую терапию с темозоломидом или без него.

   1. Пациенты будут иметь право на участие в первом или втором рецидиве.
   2. Пациентам должно быть более 12 недель после завершения первоначальной химиолучевой терапии на момент прогрессирования, за исключением пациентов с подтвержденным биопсией рецидивом заболевания до этого временного окна.
4. Диагноз глиобластомы IDH-дикого типа, степень 4 по ВОЗ, соответствует критериям ВОЗ CNS 2021. Сюда войдут пациенты с диагнозом молекулярная глиобластома.
5. Измеримое или поддающееся оценке заболевание по критериям RANO
6. Исходная МРТ головного мозга не более чем за 14 дней до включения в исследование.

7. Адекватная функция органов при лабораторном скрининге, проводимом в течение 14 дней после начала лечения:

   а. Гематология (без переливания крови или терапии факторами роста в течение 7 дней после скринингового анализа крови): i. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 109/л ii. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л iii. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл b. Почки: и. Клиренс креатинина* (CrCL) ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или расчетное значение скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 50 мл/мин по уравнению Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI) (поправка по BSA не производится). требуется для рСКФ)

   CrCL или рСКФ можно определить с помощью калькулятора на сайте Национального фонда почек (www.kidney.org).

   ii. Белок в моче < 2+ или количественное определение белка в суточной моче < 1,0 г или соотношение белок/креатинин в моче < 1 мг/мг (< 113,2 мг/ммоль) c. Печень: и. Общий сывороточный билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ULN); У пациентов с подтвержденным/предполагаемым синдромом Жильбера TBIL ≤3 × ВГН ii. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН d. Коагуляция: протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО)

   • 1,5 × ВГН и частичное протромбиновое время (ЧТВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (если отклонения не связаны с коагулопатией или профилактической коагуляцией)
8. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательные результаты теста на беременность в сыворотке перед рандомизацией или в соответствии с региональными рекомендациями, документированными в информированном согласии, а также отрицательный результат теста на беременность в моче в день первой дозы перед введением препарата.
9. Пациентка детородного возраста, занимающаяся сексом с нестерилизованным партнером-мужчиной, должна дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции с начала скрининга до 120 дней после приема последней дозы ивонесцимаба.
10. Пациенты мужского пола детородного возраста, занимающиеся сексом с партнершей женского пола детородного возраста, должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции с начала скрининга до 120-го дня после приема последней дозы ивонесцимаба.

11. Способность понимать и готовность подписать форму информированного согласия до начала исследования и любых процедур исследования.

    1. В число участников могут быть включены участники с когнитивными нарушениями. Формальное согласие таких участников будет получено от их законного представителя. Однако участники будут проинформированы об исследовании в максимальной степени, совместимой с их пониманием. Согласие будет получено от таких участников, которые подпишут и поставят дату на форме согласия, если это возможно.
    2. Лица, не говорящие по-английски, могут записаться при условии согласия, и все посещения будут проводиться с медицинским переводчиком.

Критерии исключения:

1. Крупные хирургические процедуры или серьезная травма в течение 4 недель до рандомизации или планы крупных хирургических процедур в течение 4 недель после первой дозы (по определению исследователя). Незначительные местные процедуры (исключая центральную венозную катетеризацию и имплантацию порта) в течение 3 дней до рандомизации.
2. В настоящее время беременна или кормлю грудью.

3. Склонность к кровотечениям или коагулопатия в анамнезе и/или клинически значимые симптомы или риск кровотечения в течение 4 недель до рандомизации, включая, помимо прочего:

   а. Значительное внутричерепное кровоизлияние

   1. Примечание. Допускаются пациенты с клинически бессимптомным наличием гемосидерина, разрешающимися послеоперационными изменениями или точечными внутриопухолевыми кровоизлияниями.
   2. Желудочно-кишечное кровотечение

   б. Кровохарканье (определяется как кашель ≥ 0,5 чайной ложки свежей крови или небольших сгустков крови). Примечание: допускается преходящее кровохарканье, связанное с диагностической бронхоскопией. в. Носовое кровотечение/носовое кровотечение (допускаются кровавые выделения из носа) d. Необходимость терапевтической антикоагулянтной терапии в течение 14 дней до рандомизации. Примечание. Разрешается профилактическая антикоагулянтная терапия при ТГВ/ТЭЛА или для поддержания венозной проходимости.

4. Текущая артериальная гипертензия с систолическим артериальным давлением ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическим артериальным давлением ≥ 100 мм рт. ст. после пероральной антигипертензивной терапии.
5. Получает дексаметазон >2 мг в день или его кортикостероидный эквивалент.

6. История основных заболеваний до рандомизации, а именно:

   1. Нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность (классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] ≥ 2 степени) или сосудистое заболевание (например, аневризма аорты с риском разрыва), потребовавшие госпитализации в течение 12 месяцев до рандомизации, или другие нарушения сердечной деятельности, которые может повлиять на оценку безопасности исследуемого препарата (например, плохо контролируемые аритмии, ишемия миокарда)
   2. В анамнезе: варикозное расширение вен пищевода, тяжелые язвы, незаживающие раны, брюшные свищи, внутрибрюшные абсцессы или острое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до рандомизации.
   3. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе, венозная тромбоэмболия степени 3 и выше, как указано в «Общих терминологических критериях нежелательных явлений» Национального института рака (NCI) 5.0, транзиторная ишемическая атака, нарушение мозгового кровообращения, гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в течение 6 месяцев. до рандомизации
   4. Острое обострение хронической обструктивной болезни легких в течение 4 недель до рандомизации.
   5. Перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищ в анамнезе, желудочно-кишечная непроходимость в анамнезе (включая неполную кишечную непроходимость, требующую парентерального питания), обширная резекция кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки) в течение 6 месяцев до рандомизации
7. Другие злокачественные новообразования в анамнезе, диагностированные или требующие лечения в течение последних 3 лет до включения в исследование, за исключением случаев с незначительным ожидаемым риском метастазирования или смерти (включая адекватно леченный немеланомный рак кожи или карциному шейки матки in situ).
8. История предшествующего лечения ГБ препаратами против VEGF и/или анти-PD-1/PDL-1, включая монотерапию любой категорией или их комбинацией.
9. Ранее получал интерстициальную брахитерапию, интерстициальную термотерапию, имплантированную химиотерапию или терапию, проводимую путем местной инъекции или доставки с усиленной конвекцией. Предварительное лечение пластинами Gliadel® будет исключено. Одновременное использование таких устройств, как поля для лечения опухолей, не допускается.
10. Имеет известное лептоменингеальное заболевание, церебральный глиоматоз, экстракраниальное заболевание или мультицентрическое заболевание (разрешено включать региональное мультифокальное заболевание с усилением T2/FLAIR)
11. Неконтролируемые судороги после наилучшей медикаментозной терапии или другие неврологические состояния, включая клинически значимые аутоиммунные неврологические расстройства, которые могут увеличить риск побочных эффектов или затруднить оценку результатов исследования по определению лечащего врача и ИП.

12. Клинически значимое аутоиммунное заболевание в анамнезе, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сосудистый тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз с полиангиитом, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.

    1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе могут иметь право на участие в программе, если они получают стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы.
    2. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа могут иметь право на участие в программе, если они находятся на стабильном режиме инсулинотерапии.
    3. Пациенты с дерматологическими заболеваниями (например, экземой) могут иметь право на участие в программе, если они хорошо контролируются на исходном уровне и не требуют системного лечения или других методов лечения, помимо местных стероидов низкой активности.
13. Имеет противопоказания для прохождения МРТ или получения контраста МРТ.
14. История инсульта или ТИА в течение 6 месяцев до включения в исследование.

15. Визуализация в период скрининга показывает, что у пациента есть:

    1. Рентгенологически документированные доказательства инвазии или поражения крупных кровеносных сосудов раком.
    2. Рентгенологические признаки внутриопухолевой кавитации