IVONESCIMABin vaiheen I/II tutkimus uusiutuvassa glioblastoomassa

Sisällön kriteerit:

1. Ikä ≥18 vuotta
2. Karnofsky Performance Status (KPS) on 60 tai suurempi

3. Toistuva supratentoriaalinen glioblastooma, joka on edennyt tavanomaisen hoidon jälkeen; potilaita on aiemmin hoidettu sädehoidolla temotsolomidin kanssa tai ilman sitä.

   1. Potilaat ovat kelvollisia ensimmäisellä tai toisella uusiutumisella.
   2. Potilaiden on oltava yli 12 viikkoa alkuperäisen kemosäteilyhoidon päättymisestä etenemishetkellä, paitsi että potilaat, joilla on biopsialla vahvistettu uusiutuva sairaus ennen tätä aikaikkunaa, voidaan ottaa mukaan.
4. IDH-villityypin glioblastooman diagnoosi, WHO:n aste 4, WHO CNS 2021 -kriteerien mukainen. Tämä koskee potilaita, joilla on diagnosoitu molekyyliglioblastooma.
5. Mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus RANO-kriteerien mukaan
6. Aivojen MRI:n lähtötaso enintään 14 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista

7. Riittävä elinten toiminta, seulontalaboratoriot suoritetaan 14 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta:

   a. Hematologia (ei verensiirtoja tai kasvutekijähoitoa käytetty 7 päivän sisällä CBC-seulonnasta): i. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/L ii. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l iii. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl b. Munuaiset: i. Kreatiniinipuhdistuma* (CrCL) ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla tai arvioitu glomerulussuodatusnopeuden (eGFR) arvo ≥ 50 ml/min käyttämällä kroonisen munuaissairauden epidemiologisen yhteistyön (CKD-EPI) yhtälöä (ei BSA:n mukaista vaaditaan eGFR:lle)

   CrCL tai eGFR voidaan määrittää National Kidney Foundationin verkkosivuston (www.kidney.org) laskimella.

   ii. Virtsan proteiini < 2+ tai 24 tunnin virtsan proteiinin määrä < 1,0 g tai virtsan proteiini/kreatiniinisuhde ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) c. Maksa: i. Seerumin kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN); Potilaille, joilla on vahvistettu/epäilty Gilbertin oireyhtymä, TBIL ≤3 × ULN ii. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN d. Koagulaatio: protrombiiniaika (PT) tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR)

   • 1,5 × ULN ja osittainen protrombiiniaika (PTT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (elleivät poikkeavuudet liity koagulopatiaan tai profylaktiseen koagulaatioon)
8. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiiviset seerumin raskaustestitulokset ennen satunnaistamista tai aluekohtaisia ​​ohjeita, jotka on dokumentoitu tietoon perustuvassa suostumuksessa, ja negatiivinen virtsaraskaustesti ensimmäisen annoksen antopäivänä ennen annosta.
9. Hedelmällisessä iässä olevan naispotilaan, joka harrastaa seksiä steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnan alusta 120 päivään viimeisen ivonescimabi-annoksen jälkeen.
10. Hedelmällisessä iässä olevien miespotilaiden, jotka harrastavat seksiä hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on suostuttava tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttöön seulonnan alusta 120. päivään viimeisen ivonessimabiannoksen jälkeen.

11. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa tietoinen suostumuslomake ennen tutkimuksen ja mahdollisten tutkimustoimenpiteiden aloittamista.

    1. Osallistujia, joilla on kognitiivinen vamma, voidaan ottaa mukaan. Tällaisten osallistujien virallinen suostumus hankitaan heidän laillisesti valtuutetulta edustajaltaan. Osallistujia kuitenkin informoidaan tutkimuksesta mahdollisimman laajasti heidän ymmärryksensä kanssa. Suostumus hankitaan sellaisilta osallistujilta, jotka allekirjoittavat ja päivättävät suostumuslomakkeen, jos pystyvät.
    2. Ei-englanninkieliset voivat ilmoittautua, jos heillä on suostumus, ja kaikki vierailut suoritetaan lääketieteellisen tulkin kanssa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Suuret kirurgiset toimenpiteet tai vakava trauma 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista tai suunnitelmat suurista kirurgisista toimenpiteistä 4 viikon sisällä ensimmäisestä annoksesta (tutkijan määrittelemällä tavalla). Pienet paikalliset toimenpiteet (pois lukien keskuslaskimokatetrointi ja porttiimplantaatio) 3 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
2. Tällä hetkellä raskaana tai imetät.

3. Aiempi verenvuototaipumus tai koagulopatia ja/tai kliinisesti merkittävät verenvuotooireet tai riski 4 viikon aikana ennen satunnaistamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   a. Merkittävä kallonsisäinen verenvuoto

   1. Huomautus: Potilaat, joilla on kliinisesti oireetonta hemosideriinia, jotka korjaavat leikkauksen jälkeisiä muutoksia tai pisteellistä intratumoraalista verenvuotoa, ovat sallittuja
   2. Ruoansulatuskanavan verenvuoto

   b. Hemoptysis (määritelty yskiksi ≥ 0,5 tl tuoretta verta tai pieniä verihyytymiä) Huomautus: diagnostiseen bronkoskopiaan liittyvä ohimenevä hemoptysis on sallittu. c. Nenäverenvuoto / nenäverenvuoto (verinen nenävuoto on sallittu) d. Terapeuttisen antikoagulanttihoidon tarve 14 vuorokauden sisällä ennen satunnaistamista Huomautus: Profylaktinen antikoagulantti DVT/PE:n tai laskimoiden läpinäkyvyyden ylläpitämiseksi on sallittu.

4. Nykyinen hypertensio, jossa systolinen verenpaine ≥ 150 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg oraalisen verenpainetta alentavan hoidon jälkeen
5. Saa deksametasonia > 2 mg päivässä tai sen kortikosteroidia vastaavaa.

6. Merkittävien sairauksien historia ennen satunnaistamista, erityisesti:

   1. Epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin [NYHA] luokitus ≥ aste 2) tai verisuonisairaus (esim. aortan aneurysma, jolla on repeämisvaara), joka vaati sairaalahoitoa 12 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista, tai muu sydämen vajaatoiminta, joka saattaa vaikuttaa tutkimuslääkkeen turvallisuusarviointiin (esim. huonosti hallitut rytmihäiriöt, sydänlihasiskemia)
   2. Aiempi ruokatorven mahalaukun suonikohju, vakavat haavaumat, paranemattomat haavat, vatsan fisteli, vatsansisäiset paiseet tai akuutti maha-suolikanavan verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
   3. Aiempi valtimotromboembolinen tapahtuma, asteen 3 tai sitä korkeampi laskimotromboembolinen tapahtuma National Cancer Instituten (NCI) yleisten haitallisten tapahtumien terminologiakriteerien (CTCAE) 5.0 mukaisesti, ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverenkiertohäiriö, hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
   4. Kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden akuutti paheneminen 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista
   5. Aiemmin ollut maha-suolikanavan ja/tai fistelin perforaatio, maha-suolikanavan tukkeuma (mukaan lukien epätäydellinen suolitukos, joka vaatii parenteraalista ravintoa), laaja suolen resektio (osittainen kolektomia tai laaja ohutsuolen resektio) 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista
7. Anamneesissa muita pahanlaatuisia kasvaimia, jotka on diagnosoitu tai jotka vaativat hoitoa viimeisten 3 vuoden aikana ennen ilmoittautumista, lukuun ottamatta niitä, joiden odotettu etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on merkityksetön (mukaan lukien asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ).
8. Aiempi GB:n hoito anti-VEGF- ja/tai anti-PD-1/PDL-1-aineilla, mukaan lukien monoterapia joko luokilla tai niiden yhdistelmillä.
9. On saanut aikaisempaa interstitiaalista brakyterapiaa, interstitiaalista lämpöhoitoa, implantoitua kemoterapiaa tai terapeuttisia aineita, jotka on annettu paikallisella injektiolla tai konvektiotehostetulla annostelulla. Aiempi käsittely Gliadel ® -vohveleilla suljetaan pois. Laitteiden, kuten tuumorihoitokenttien, samanaikainen käyttö ei ole sallittua.
10. Hänellä on tiedossa leptomeningeaalinen sairaus, aivogliomatoosi, ekstrakraniaalinen sairaus tai monikeskussairaus (alueellisesti multifokaalinen tauti, johon liittyy jatkuva T2/FLAIR, voidaan ottaa mukaan)
11. Hallitsemattomat kohtaukset parhaan lääkehoidon jälkeen tai muut neurologiset sairaudet, mukaan lukien kliinisesti merkittävät neurologiset autoimmuunihäiriöt, jotka voivat lisätä haittavaikutusten riskiä tai hämmentää tutkimustulosten arviointia hoitavan lääkärin ja PI:n määrittämänä

12. Kliinisesti merkittävä autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, granulomatoosi polyangiittiin, Sjogrenin oireyhtymä, GuillainBarrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti

    1. Potilaat, joilla on ollut autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta, voivat olla kelvollisia, jos he saavat vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia
    2. Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes mellitus, voivat olla kelvollisia, jos he saavat vakaata insuliinihoitoa
    3. Potilaat, joilla on dermatologisia sairauksia (esim. ekseema), voivat olla kelvollisia, jos ne ovat hyvin hallinnassa lähtötilanteessa eivätkä vaadi systeemistä hoitoa tai muita hoitoja heikotehoisten paikallisten steroidien lisäksi
13. On vasta-aiheinen magneettikuvauksen tai MRI-kontrastihoidon saamiseen.
14. Aiemmin aivohalvaus tai TIA 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

15. Kuvaus seulontajakson aikana osoittaa, että potilaalla on:

    1. Radiologisesti dokumentoitu näyttö suuresta verisuonten invaasiosta tai syövän koteloitumisesta
    2. Radiografiset todisteet kasvaimen sisäisestä kavitaatiosta