再発性膠芽腫におけるIVONESCIMABの第I/II相試験

包含基準:

1. 年齢 18 歳以上
2. Karnofsky パフォーマンス ステータス (KPS) が 60 以上

3. 標準治療後に進行した再発テント上膠芽腫。患者は、テモゾロミドの有無にかかわらず、以前に放射線治療を受けている必要があります。

   1. 患者は、最初または 2 回目の再発時に適格となります。
   2. 患者は、進行時点で最初の化学放射線療法の完了から 12 週間以上経過していなければなりません。ただし、この期間より前に生検で再発が確認された患者は登録できます。
4. 膠芽腫 IDH 野生型の診断、WHO CNS 2021 基準と一致する WHO グレード 4。 これには、分子性神経膠芽腫と診断された患者が含まれます。
5. RANO基準に従って測定可能または評価可能な疾患
6. 研究登録前 14 日以内のベースライン MRI 脳

7. 適切な臓器機能、スクリーニング検査は治療開始から 14 日以内に実施されます。

   ａ．血液学（CBCのスクリーニング後7日以内に輸血や成長因子療法は行われない）： i．絶対好中球数（ANC）≧1.5×109/L ii． 血小板数 ≥ 100 × 109/L iii. ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL b. 腎臓：i.クレアチニンクリアランス* (CrCL) ≧ 50 mL/min (Cockcroft-Gault 式を使用)、または推定糸球体濾過率 (eGFR) 値 ≧ 50 mL/min (慢性腎臓病疫学連携 (CKD-EPI) 式を使用) (BSA による調整は必要ありません) eGFRには必須）

   CrCL または eGFR は、National Kidney Foundation の Web サイト (www.kidney.org) の計算ツールを使用して決定できます。

   ii.尿タンパク質 < 2+ または 24 時間尿タンパク質定量 < 1.0 g、または尿タンパク質/クレアチニン比 ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol) c. 肝臓：i.血清総ビリルビン (TBIL) ≤ 1.5 × 正常上限値 (ULN);ギルバート症候群が確認された/疑われる患者の場合、TBIL ≤ 3 × ULN ii． アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5 × ULN d. 凝固: プロトロンビン時間 (PT) または国際正規化比 (INR)

   • 1.5 × ULN、および部分プロトロンビン時間 (PTT) または活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN (異常が凝固障害または予防的凝固に無関係でない場合)
8. 出産可能年齢の女性患者は、無作為化の前、またはインフォームドコンセントに文書化された地域固有のガイダンスに従って、血清妊娠検査結果が陰性であること、および初回投与日の投与前に尿妊娠検査結果が陰性であることが必要です。
9. 未避妊の男性パートナーと性行為をする妊娠の可能性のある女性患者は、スクリーニングの開始からイボネシシマブの最後の投与後120日まで、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければならない。
10. 妊娠の可能性のある女性パートナーと性交する妊娠の可能性のある男性患者は、スクリーニングの開始からイボネシマブの最後の投与後120日目まで、効果的な避妊方法を使用することに同意しなければならない。

11. 研究およびあらゆる研究手順を開始する前に、インフォームドコンセントフォームを理解し、署名する意欲があること。

    1. 認知障害のある参加者も登録できます。 かかる参加者の正式な同意は、法的に権限を与えられた代理人から取得されます。 ただし、参加者には、彼らの理解に適合する最大限の範囲で研究についての情報が提供されます。 可能であれば、同意書に署名し、日付を記入する参加者から同意を取得します。
    2. 英語を話さない人も同意があれば登録でき、すべての訪問は医療通訳付きで行われます。

除外基準:

1. -無作為化前4週間以内に大規模な外科的処置または重度の外傷を受けた、または初回投与後4週間以内に大規模な外科的処置を計画している（治験責任医師が決定）。 -無作為化前3日以内に軽微な局所処置（中心静脈カテーテル挿入およびポート移植を除く）。
2. 現在妊娠中または授乳中です。

3. -無作為化前4週間以内の出血傾向または凝固障害、および/または臨床的に重大な出血症状またはリスクの病歴。以下を含むがこれらに限定されない：

   ａ．重大な頭蓋内出血

   1. 注: 臨床的に無症候性のヘモシデリンが存在し、術後の変化または点状腫瘍内出血が解消している患者は許可されます。
   2. 消化管出血

   b.喀血（小さじ0.5杯以上の新鮮な血液または小さな血栓を咳嗽すると定義されます） 注：診断用気管支鏡検査に伴う一過性の喀血は許容されます。 c. 鼻出血/鼻出血（血性鼻汁は許容されます） d． ランダム化前 14 日以内に抗凝固療法の治療が必要である 注: DVT/PE に対する予防的抗凝固療法、または静脈開通性の維持のための予防的抗凝固療法は許可されています。

4. -経口降圧療法後の現在の高血圧症で、収縮期血圧が150 mmHg以上、または拡張期血圧が100 mmHg以上である
5. 毎日2mgを超えるデキサメタゾン、またはそのコルチコステロイド同等物を投与されている。

6. ランダム化前の主な疾患の病歴、具体的には以下のとおりです。

   1. -無作為化前12か月以内に入院を必要とした不安定狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA]分類≧グレード2）または血管疾患（例、破裂の危険がある大動脈瘤）、またはその他の心臓障害治験薬の安全性評価に影響を与える可能性がある（例、コントロール不良の不整脈、心筋虚血）
   2. -無作為化前6か月以内の食道胃静脈瘤、重度の潰瘍、治癒しない創傷、腹腔瘻、腹腔内膿瘍、または急性胃腸出血の病歴
   3. -6か月以内の動脈血栓塞栓イベント、国立がん研究所（NCI）有害事象共通用語基準（CTCAE）5.0に規定されるグレード3以上の静脈血栓塞栓イベント、一過性脳虚血発作、脳血管障害、高血圧クリーゼ、または高血圧性脳症の病歴ランダム化の前に
   4. -ランダム化前4週間以内の慢性閉塞性肺疾患の急性増悪
   5. -ランダム化前6か月以内の消化管穿孔および/または瘻孔の病歴、胃腸閉塞（非経口栄養を必要とする不完全腸閉塞を含む）の病歴、広範な腸切除（結腸の部分切除術または広範な小腸切除術）の病歴
7. -登録前の過去3年以内に診断された、または治療が必要な他の悪性腫瘍の病歴。ただし、転移または死亡のリスクが無視できると予想されるもの（適切に治療された非黒色腫皮膚癌または上皮内子宮頸癌を含む）を除く。
8. -いずれかのカテゴリーまたはそれらの組み合わせによる単独療法を含む、抗VEGF薬および/または抗PD-1/PDL-1薬によるGBの以前の治療歴。
9. -以前に間質性小線源療法、間質性温熱療法、埋め込み化学療法、または局所注射または対流強化送達によって送達される治療法を受けている。 Gliadel ® ウェーハによる事前の処理は除外されます。 腫瘍治療フィールドなどのデバイスの同時使用は許可されていません。
10. -既知の軟髄膜疾患、脳神経膠腫症、頭蓋外疾患、または多中心性疾患がある（連続的なT2/FLAIRを伴う局所的多巣性増強疾患は登録が許可されます）
11. 最善の医学療法後の制御不能な発作、または臨床的に重大な自己免疫性神経障害を含むその他の神経学的状態。これらは副作用のリスクを増大させたり、治療医師およびPIによって決定された研究結果の評価を混乱させる可能性がある。

12. 全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギランバレー症候群、多発性硬化症、血管炎または糸球体腎炎を含むがこれらに限定されない、臨床的に重大な自己免疫疾患の病歴

    1. 自己免疫性甲状腺機能低下症の病歴のある患者は、安定した用量の甲状腺補充ホルモンを投与されている場合に適格となる可能性があります。
    2. コントロールされている1型糖尿病患者は、安定したインスリン療法を受けている場合に対象となる可能性があります
    3. 皮膚疾患（湿疹など）のある患者は、ベースラインで十分にコントロールされており、全身治療や低効力の局所ステロイド以外の治療を必要としない場合に適格となる可能性があります。
13. MRI スキャンまたは MRI 造影を受けることには禁忌があります。
14. -研究登録前6か月以内の脳卒中またはTIAの病歴。

15. スクリーニング期間中の画像検査により、患者に以下の症状があることがわかります。

    1. 放射線学的に文書化された主要な血管浸潤または癌による包囲の証拠
    2. 腫瘍内キャビテーションの X 線写真による証拠