Een fase I/II-studie van IVONESCIMAB bij recidiverend glioblastoom

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar
2. Karnofsky-prestatiestatus (KPS) van 60 of hoger

3. Recidiverend supratentoriaal glioblastoom dat is verergerd na standaardtherapie; Patiënten moeten eerder zijn behandeld met bestraling, met of zonder temozolomide.

   1. Patiënten komen in aanmerking bij een eerste of tweede recidief.
   2. Op het moment van progressie moeten patiënten meer dan 12 weken verwijderd zijn van voltooiing van de initiële chemoradiatie, met de uitzondering dat patiënten met door een biopsie bevestigde recidiverende ziekte vóór dit tijdsbestek kunnen worden geïncludeerd.
4. Diagnose van Glioblastoom IDH-wildtype, WHO-graad 4, consistent met de WHO CNS 2021-criteria. Hiertoe behoren ook patiënten met de diagnose moleculair glioblastoom.
5. Meetbare of evalueerbare ziekte volgens RANO-criteria
6. Een baseline-MRI Brain niet meer dan 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek

7. Adequate orgaanfunctie, waarbij screeningslaboratoria worden uitgevoerd binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling:

   A. Hematologie (geen bloedtransfusies of groeifactortherapie gebruikt binnen 7 dagen na de screening CBC): i. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l ii. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l iii. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl b. Nieren: ik. Creatinineklaring* (CrCL) ≥ 50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 50 ml/min volgens de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking (aanpassing door BSA is niet mogelijk vereist voor eGFR)

   CrCL of eGFR kan worden bepaald met behulp van de calculator van de website van de National Kidney Foundation (www.kidney.org).

   ii. Urine-eiwit < 2+ of 24-uurs urine-eiwitkwantificatie < 1,0 g of Urine-eiwit/creatinine-verhouding ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) c. Lever: ik. Totaal serumbilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN); Voor patiënten met bevestigd/vermoedelijk Gilbert-syndroom, TBIL ≤3 × ULN ii. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5 × ULN d. Stolling: protrombinetijd (PT) of internationaal genormaliseerde ratio (INR)

   • 1,5 x ULN en partiële protrombinetijd (PTT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (tenzij afwijkingen geen verband houden met coagulopathie of profylactische coagulatie)
8. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten negatieve serumzwangerschapstestresultaten hebben vóór randomisatie of volgens de regiospecifieke richtlijnen gedocumenteerd in de geïnformeerde toestemming en een negatieve urinezwangerschapstest op de dag van de eerste dosis voorafgaand aan de dosering.
9. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en seks hebben met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode vanaf het begin van de screening tot 120 dagen na de laatste dosis ivonescimab.
10. Mannelijke patiënten die zwanger kunnen worden en seks hebben met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode vanaf het begin van de screening tot dag 120 na de laatste dosis ivonescimab.

11. Vermogen om het geïnformeerde toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen voorafgaand aan de start van het onderzoek en eventuele onderzoeksprocedures.

    1. Er kunnen deelnemers met een verstandelijke beperking worden ingeschreven. De formele toestemming voor dergelijke deelnemers wordt verkregen van hun wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger. Deelnemers worden echter geïnformeerd over het onderzoek in de mate die aansluit bij hun begrip. Er zal toestemming worden verkregen van dergelijke deelnemers, die het toestemmingsformulier zullen ondertekenen en dateren, indien mogelijk.
    2. Niet-Engelssprekenden mogen zich inschrijven, mits toestemming en alle bezoeken worden uitgevoerd met een medische tolk.

Uitsluitingscriteria:

1. Grote chirurgische ingrepen of ernstig trauma binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, of plannen voor grote chirurgische ingrepen binnen 4 weken na de eerste dosis (zoals bepaald door de onderzoeker). Kleine lokale procedures (exclusief centrale veneuze katheterisatie en poortimplantatie) binnen 3 dagen voorafgaand aan randomisatie.
2. Momenteel zwanger of borstvoeding gevend.

3. Voorgeschiedenis van bloedingsneigingen of coagulopathie en/of klinisch significante bloedingssymptomen of -risico binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, inclusief maar niet beperkt tot:

   A. Aanzienlijke intracraniale bloeding

   1. Opmerking: Patiënten met een klinisch asymptomatische aanwezigheid van hemosiderine, die postoperatieve veranderingen oplost of een puntvormige intratumorale bloeding zijn toegestaan
   2. Gastro-intestinale bloedingen

   B. Bloedspuwing (gedefinieerd als het ophoesten van ≥ 0,5 theelepel vers bloed of kleine bloedstolsels) Let op: voorbijgaande bloedspuwing geassocieerd met diagnostische bronchoscopie is toegestaan. C. Neusbloeding/epistaxis (bloederige neusafscheiding is toegestaan) d. Noodzaak van therapeutische antistollingstherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie. Opmerking: Profylactische antistolling voor DVT/PE of om de veneuze openheid te behouden is toegestaan.

4. Huidige hypertensie met systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg na orale antihypertensivatherapie
5. Krijgt dagelijks dexamethason > 2 mg, of het corticosteroïd-equivalent daarvan.

6. Geschiedenis van ernstige ziekten vóór randomisatie, met name:

   1. Instabiele angina pectoris, myocardinfarct, congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] classificatie ≥ graad 2) of vasculaire aandoeningen (bijv. aorta-aneurysma met risico op scheuren) waarvoor ziekenhuisopname binnen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie nodig was, of andere hartstoornissen die kan de veiligheidsevaluatie van het onderzoeksgeneesmiddel beïnvloeden (bijv. slecht gecontroleerde aritmieën, myocardiale ischemie)
   2. Voorgeschiedenis van oesofageale maagvarices, ernstige zweren, wonden die niet genezen, abdominale fistels, intra-abdominale abcessen of acute gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden vóór randomisatie
   3. Voorgeschiedenis van arteriële trombo-embolische voorvallen, veneuze trombo-embolische voorvallen van graad 3 en hoger zoals gespecificeerd in Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 van het National Cancer Institute (NCI), TIA, cerebrovasculair accident, hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
   4. Acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte binnen 4 weken vóór randomisatie
   5. Voorgeschiedenis van perforatie van het maagdarmkanaal en/of fistel, voorgeschiedenis van gastro-intestinale obstructie (inclusief onvolledige darmobstructie waarvoor parenterale voeding nodig is), uitgebreide darmresectie (gedeeltelijke colectomie of uitgebreide dunne darmresectie) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
7. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten die zijn gediagnosticeerd of waarvoor behandeling nodig is in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de inschrijving, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar verwacht risico op metastase of overlijden (waaronder adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of baarmoederhalscarcinoom in situ).
8. Geschiedenis van eerdere behandeling van GB met anti-VEGF- en/of anti-PD-1/PDL-1-middelen, inclusief monotherapie met een van beide categorieën of combinaties daarvan.
9. Heeft eerder interstitiële brachytherapie, interstitiële thermische therapie, geïmplanteerde chemotherapie of therapieën ondergaan die worden toegediend via lokale injectie of via convectie-versterkte toediening. Voorafgaande behandeling met Gliadel®-wafels is uitgesloten. Gelijktijdig gebruik van apparaten zoals Tumor Treating Fields is niet toegestaan.
10. Heeft een bekende leptomeningeale ziekte, gliomatosis cerebri, extracraniale ziekte of multicentrische ziekte (regionaal multifocale versterkende ziekte met aaneengesloten T2/FLAIR mag worden ingeschreven)
11. Ongecontroleerde aanvallen na de beste medische therapie of andere neurologische aandoeningen, waaronder klinisch significante auto-immuun neurologische aandoeningen die het risico op bijwerkingen kunnen verhogen of de beoordeling van de onderzoeksresultaten kunnen verwarren, zoals bepaald door de behandelende arts en de PI

12. Voorgeschiedenis van klinisch significante auto-immuunziekte, waaronder maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, granulomatose met polyangiitis, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis

    1. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunhypothyreoïdie kunnen in aanmerking komen als ze een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken
    2. Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 kunnen in aanmerking komen als ze een stabiel insulineregime volgen
    3. Patiënten met dermatologische aandoeningen (bijv. eczeem) kunnen in aanmerking komen als ze bij aanvang goed onder controle zijn en geen systemische behandeling of andere behandelingen nodig hebben dan topische steroïden met lage potentie.
13. Heeft contra-indicatie voor het ondergaan van MRI-scans of het ontvangen van MRI-contrast.
14. Voorgeschiedenis van een beroerte of TIA binnen 6 maanden vóór inschrijving voor de studie.

15. Uit beeldvorming tijdens de screeningperiode blijkt dat de patiënt:

    1. Radiologisch gedocumenteerd bewijs van een grote invasie of omhulling van bloedvaten door kanker
    2. Röntgenologisch bewijs van intratumorcavitatie