Badanie fazy I/II dotyczące IVONESCIMAB-u w leczeniu glejaka wielopostaciowego nawracającego

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥18 lat
2. Stan wydajności Karnofsky'ego (KPS) wynoszący 60 lub więcej

3. Nawracający glejak nadnamiotowy, który uległ progresji po standardowym leczeniu; pacjenci musieli być wcześniej leczeni radioterapią z temozolomidem lub bez temozolomidu.

   1. Pacjenci będą kwalifikować się przy pierwszym lub drugim nawrocie.
   2. Do badania w momencie progresji musi upłynąć więcej niż 12 tygodni od zakończenia początkowej chemioradioterapii, z wyjątkiem pacjentów z nawrotem choroby potwierdzonym biopsją przed tym oknem czasowym.
4. Rozpoznanie glejaka wielopostaciowego IDH typu dzikiego, stopień 4 według WHO zgodny z kryteriami WHO CNS 2021. Dotyczy to pacjentów z rozpoznaniem glejaka molekularnego.
5. Mierzalna lub możliwa do oceny choroba według kryteriów RANO
6. Wyjściowe badanie MRI mózgu nie wcześniej niż 14 dni przed włączeniem do badania

7. Odpowiednia czynność narządów, z badaniami przesiewowymi wykonanymi w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia:

   A. Hematologia (w ciągu 7 dni od badania przesiewowego CBC nie należy stosować transfuzji krwi ani terapii czynnikami wzrostu): Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 109/l ii. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l iii. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL b. Nerki: tj. Klirens kreatyniny* (CrCL) ≥ 50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub szacowana wartość współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 50 ml/min przy użyciu równania Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (korekta za pomocą BSA nie jest wymagane dla eGFR)

   CrCL lub eGFR można określić za pomocą kalkulatora dostępnego na stronie internetowej National Kidney Foundation (www.kidney.org).

   II. Białko w moczu < 2+ lub 24-godzinne oznaczenie ilościowe białka w moczu < 1,0 g lub Stosunek białko/kreatynina w moczu ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) c. Wątroba: tj. Całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); Dla pacjentów z potwierdzonym/podejrzewanym zespołem Gilberta, TBIL ≤3 × ULN ii. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN d. Koagulacja: czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)

   • 1,5 × ULN i czas częściowej protrombinowej (PTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (chyba że nieprawidłowości nie są związane z koagulopatią lub krzepnięciem profilaktycznym)
8. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemne wyniki testu ciążowego w surowicy przed randomizacją lub zgodnie z wytycznymi specyficznymi dla regionu udokumentowanymi w świadomej zgodzie oraz ujemny test ciążowy z moczu w dniu podania pierwszej dawki przed dawkowaniem.
9. Pacjentka w wieku rozrodczym uprawiająca seks z niewysterylizowanym partnerem płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od początku badań przesiewowych do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki iwonescymabu.
10. Mężczyźni w wieku rozrodczym uprawiający seks z partnerką w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji od początku badań przesiewowych do 120. dnia po przyjęciu ostatniej dawki iwonescymabu.

11. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania formularza świadomej zgody przed rozpoczęciem badania i wszelkich procedur badawczych.

    1. Do udziału mogą zostać zapisani uczestnicy z zaburzeniami funkcji poznawczych. Formalna zgoda dla takich uczestników zostanie uzyskana od ich prawnie upoważnionego przedstawiciela. Jednakże uczestnicy zostaną poinformowani o badaniu w maksymalnym zakresie zgodnym z ich zrozumieniem. Od takich uczestników zostanie uzyskana zgoda, która w miarę możliwości podpisze i datuje formularz zgody.
    2. Do udziału w badaniu mogą przystąpić osoby nieznające języka angielskiego pod warunkiem uzyskania zgody, a wszystkie wizyty będą odbywać się z udziałem tłumacza medycznego.

Kryteria wykluczenia:

1. Poważne zabiegi chirurgiczne lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub plany poważnych zabiegów chirurgicznych w ciągu 4 tygodni po pierwszej dawce (w zależności od oceny badacza). Drobne zabiegi miejscowe (z wyłączeniem cewnikowania żył centralnych i wszczepienia portu) w ciągu 3 dni przed randomizacją.
2. Obecnie w ciąży lub karmiąca piersią.

3. Historia tendencji do krwawień lub koagulopatii i/lub klinicznie istotnych objawów lub ryzyka krwawienia w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, w tym między innymi:

   A. Znaczący krwotok śródczaszkowy

   1. Uwaga: Dopuszcza się pacjentów z klinicznie bezobjawową obecnością hemosyderyny, ustępującymi zmianami pooperacyjnymi lub punktowym krwotokiem śródguzowym
   2. Krwawienie z przewodu pokarmowego

   B. Krwioplucie (definiowane jako odkrztuszanie ≥ 0,5 łyżeczki świeżej krwi lub małych skrzepów krwi) Uwaga: dozwolone jest przemijające krwioplucie towarzyszące bronchoskopii diagnostycznej. C. Krwawienie z nosa/krwawienie z nosa (dopuszczalna jest krwawa wydzielina z nosa) d. Konieczność terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego w ciągu 14 dni przed randomizacją. Uwaga: Dozwolone jest profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe w przypadku DVT/PE lub w celu utrzymania drożności żylnej.

4. Obecne nadciśnienie tętnicze ze skurczowym ciśnieniem krwi ≥ 150 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi ≥ 100 mmHg po doustnej terapii przeciwnadciśnieniowej
5. Otrzymuje deksametazon w dawce >2 mg na dobę lub jego odpowiednik kortykosteroidu.

6. Historia głównych chorób przed randomizacją, w szczególności:

   1. Niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja New York Heart Association [NYHA] ≥ stopnia 2) lub choroba naczyniowa (np. tętniak aorty z ryzykiem pęknięcia), która wymagała hospitalizacji w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją, lub inna niewydolność serca, która wymagała hospitalizacji może mieć wpływ na ocenę bezpieczeństwa badanego leku (np. źle kontrolowane arytmie, niedokrwienie mięśnia sercowego)
   2. Żylaki żołądka przełyku, ciężkie wrzody, rany, które się nie goją, przetoka brzuszna, ropnie w jamie brzusznej lub ostre krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją w wywiadzie
   3. Tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa stopnia 3 i powyżej, jak określono w Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 Narodowego Instytutu Raka (NCI), przejściowy napad niedokrwienny, udar naczyniowo-mózgowy, przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
   4. Ostre zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc w ciągu 4 tygodni przed randomizacją
   5. Perforacja przewodu pokarmowego i/lub przetoka w wywiadzie, niedrożność przewodu pokarmowego w wywiadzie (w tym niepełna niedrożność jelit wymagająca żywienia pozajelitowego), rozległa resekcja jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
7. Historia innego nowotworu złośliwego zdiagnozowanego lub wymagającego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub śmierci jest znikome (w tym odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem lub rak szyjki macicy in situ).
8. Historia wcześniejszego leczenia GB środkami anty-VEGF i/lub anty-PD-1/PDL-1, w tym monoterapią dowolną kategorią lub ich kombinacją.
9. Pacjent otrzymał wcześniej brachyterapię śródmiąższową, śródmiąższową terapię termiczną, wszczepioną chemioterapię lub leki podawane w postaci wstrzyknięć miejscowych lub podawania wzmocnionego konwekcją. Wcześniejsze leczenie waflami Gliadel ® będzie wykluczone. Jednoczesne korzystanie z urządzeń takich jak pola do leczenia nowotworów jest niedozwolone.
10. Czy rozpoznano chorobę opon mózgowo-rdzeniowych, glejaka mózgowego, chorobę zewnątrzczaszkową lub chorobę wieloogniskową (dopuszcza się włączenie choroby o nasileniu regionalnym wieloogniskowym z ciągłymi T2/FLAIR)
11. Niekontrolowane napady padaczkowe po najlepszej terapii medycznej lub inne schorzenia neurologiczne, w tym klinicznie istotne autoimmunologiczne zaburzenia neurologiczne, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych lub zakłócać ocenę wyników badania ustaloną przez lekarza prowadzącego i kierownika badania

12. Istotna klinicznie choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyniowa związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, zespół Sjogrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek

    1. Do badania mogą kwalifikować się pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, jeśli przyjmują stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy
    2. Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 mogą się kwalifikować, jeśli stosują stały schemat leczenia insuliną
    3. Pacjenci z zaburzeniami dermatologicznymi (np. egzemą) mogą się kwalifikować, jeśli na początku leczenia są dobrze kontrolowani i nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego ani innego leczenia poza miejscowymi steroidami o małej sile działania
13. Ma przeciwwskazania do poddania się skanom MRI lub otrzymania kontrastu MRI.
14. Historia udaru lub TIA w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.

15. Badania obrazowe wykonane w okresie badań przesiewowych wykazują, że u pacjenta:

    1. Udokumentowane radiologicznie dowody na poważną inwazję naczyń krwionośnych lub osłonięcie przez nowotwór
    2. Radiograficzne dowody kawitacji wewnątrzguzowej