Um estudo de fase I/II de IVONESCIMAB em glioblastoma recorrente

Critérios de inclusão:

1. Idade ≥18 anos
2. Status de desempenho Karnofsky (KPS) de 60 ou superior

3. Glioblastoma supratentorial recorrente que progrediu após terapia padrão; os pacientes devem ter sido previamente tratados com radiação com ou sem temozolomida.

   1. Os pacientes serão elegíveis na primeira ou segunda recorrência.
   2. Os pacientes devem estar a mais de 12 semanas da conclusão da quimiorradiação inicial no momento da progressão, com a exceção de que pacientes com doença recorrente confirmada por biópsia antes desta janela de tempo podem ser inscritos.
4. Diagnóstico de Glioblastoma IDH tipo selvagem, Grau 4 da OMS, consistente com os critérios CNS 2021 da OMS. Isso incluirá pacientes com diagnóstico de glioblastoma molecular.
5. Doença mensurável ou avaliável de acordo com os critérios RANO
6. Uma ressonância magnética cerebral inicial não superior a 14 dias antes da inscrição no estudo

7. Função orgânica adequada, com exames laboratoriais realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento:

   um. Hematologia (sem transfusões de sangue ou terapia com fator de crescimento usada dentro de 7 dias após o hemograma completo): i. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 109/L ii. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L iii. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL b. Rins: eu. Depuração de creatinina* (CrCL) ≥ 50 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou valor estimado da taxa de filtração glomerular (eTFG) ≥50 mL/min usando a equação da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (o ajuste pela BSA não é exigido para TFGe)

   CrCL ou eGFR podem ser determinados usando a calculadora do site da National Kidney Foundation (www.kidney.org).

   ii. Proteína urinária < 2+ ou quantificação de proteína urinária de 24 horas < 1,0 g ou relação proteína urinária/creatinina ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) c. Fígado: eu. Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN); Para pacientes com síndrome de Gilbert confirmada/suspeita, TBIL ≤3 × LSN ii. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN d. Coagulação: tempo de protrombina (TP) ou razão normalizada internacional (INR)

   • 1,5 × LSN e tempo de protrombina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN (a menos que as anormalidades não estejam relacionadas à coagulopatia ou coagulação profilática)
8. Pacientes do sexo feminino em idade fértil devem ter resultados negativos no teste de gravidez no soro antes da randomização ou de acordo com as orientações específicas da região documentadas no consentimento informado e um teste de gravidez na urina negativo no dia da primeira dose antes da administração.
9. Paciente do sexo feminino com potencial para engravidar que tenha relações sexuais com um parceiro masculino não esterilizado deve concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz desde o início da triagem até 120 dias após a última dose do ivonescimabe.
10. Pacientes do sexo masculino com potencial para engravidar que tenham relações sexuais com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz desde o início da triagem até o dia 120 após a última dose de ivonescimabe.

11. Capacidade de compreensão e vontade de assinar o formulário de consentimento informado antes do início do estudo e de quaisquer procedimentos do estudo.

    1. Participantes com comprometimento cognitivo podem ser inscritos. O consentimento formal para tais participantes será obtido do seu representante legalmente autorizado. Contudo, os participantes serão informados sobre a pesquisa na medida máxima compatível com seu entendimento. O consentimento será obtido dos participantes que assinarão e datarão o formulário de consentimento, se forem capazes.
    2. Pessoas que não falam inglês podem se inscrever, desde que tenham consentimento e todas as visitas serão realizadas com um intérprete médico.

Critérios de exclusão:

1. Procedimentos cirúrgicos importantes ou traumas graves nas 4 semanas anteriores à randomização, ou planos para procedimentos cirúrgicos importantes nas 4 semanas após a primeira dose (conforme determinado pelo investigador). Procedimentos locais menores (excluindo cateterismo venoso central e implantação de porta) dentro de 3 dias antes da randomização.
2. Atualmente grávida ou amamentando.

3. História de tendências hemorrágicas ou coagulopatia e/ou sintomas ou riscos hemorrágicos clinicamente significativos nas 4 semanas anteriores à randomização, incluindo, mas não se limitando a:

   um. Hemorragia intracraniana significativa

   1. Nota: Pacientes com presença clinicamente assintomática de hemossiderina, resolução de alterações pós-operatórias ou hemorragia intratumoral puntiforme são permitidos
   2. Sangramento gastrointestinal

   b. Hemoptise (definida como tosse ≥ 0,5 colher de chá de sangue fresco ou pequenos coágulos sanguíneos) Nota: é permitida hemoptise transitória associada à broncoscopia diagnóstica. c. Sangramento nasal/epistaxe (secreção nasal com sangue é permitida) d. Necessidade de terapia anticoagulante terapêutica nos 14 dias anteriores à randomização Nota: A anticoagulação profilática para TVP/EP ou para manter a patência venosa é permitida.

4. Hipertensão atual com pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg após terapia anti-hipertensiva oral
5. Está recebendo dexametasona > 2 mg por dia ou seu equivalente corticosteróide.

6. História das principais doenças antes da randomização, especificamente:

   1. Angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva (classificação da New York Heart Association [NYHA] ≥ grau 2) ou doença vascular (por exemplo, aneurisma da aorta com risco de ruptura) que exigiu hospitalização nos 12 meses anteriores à randomização, ou outro comprometimento cardíaco que pode afetar a avaliação de segurança do medicamento em estudo (por exemplo, arritmias mal controladas, isquemia miocárdica)
   2. História de varizes gástricas esofágicas, úlceras graves, feridas que não cicatrizam, fístula abdominal, abscessos intra-abdominais ou sangramento gastrointestinal agudo nos 6 meses anteriores à randomização
   3. História de evento tromboembólico arterial, evento tromboembólico venoso de Grau 3 e superior, conforme especificado nos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) 5.0 do National Cancer Institute (NCI), ataque isquêmico transitório, acidente cerebrovascular, crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva dentro de 6 meses antes da randomização
   4. Exacerbação aguda de doença pulmonar obstrutiva crônica nas 4 semanas anteriores à randomização
   5. História de perfuração do trato gastrointestinal e/ou fístula, história de obstrução gastrointestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta que requer nutrição parenteral), ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado) nos 6 meses anteriores à randomização
7. História de outras doenças malignas diagnosticadas ou que requerem tratamento nos últimos 3 anos antes da inscrição, com exceção daqueles com risco esperado insignificante de metástase ou morte (incluindo câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou carcinoma cervical in situ).
8. História de tratamento prévio de GB com agentes anti-VEGF e/ou anti-PD-1/PDL-1, incluindo monoterapia com qualquer uma das categorias ou combinações destas.
9. Recebeu anteriormente braquiterapia intersticial, terapia térmica intersticial, quimioterapia implantada ou terapia administrada por injeção local ou administração aprimorada por convecção. O tratamento prévio com wafers Gliadel ® será excluído. O uso simultâneo de dispositivos como Campos de Tratamento de Tumores não é permitido.
10. Tem doença leptomeníngea conhecida, gliomatose cerebral, doença extracraniana ou doença multicêntrica (é permitido inscrever doença regionalmente multifocal com T2/FLAIR contíguo)
11. Convulsões não controladas após a melhor terapia médica ou outras condições neurológicas, incluindo distúrbios neurológicos autoimunes clinicamente significativos que podem aumentar o risco de efeitos adversos ou confundir a avaliação dos resultados do estudo, conforme determinado pelo médico assistente e pelo IP

12. História de doença autoimune clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose com poliangiite, síndrome de Sjogren, síndrome de GuillainBarré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite

    1. Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune podem ser elegíveis se receberem uma dose estável de hormônio de reposição tireoidiano
    2. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlada podem ser elegíveis se estiverem em regime de insulina estável
    3. Pacientes com distúrbios dermatológicos (por exemplo, eczema) podem ser elegíveis se bem controlados no início do estudo e não necessitarem de tratamento sistêmico ou outros tratamentos além de esteróides tópicos de baixa potência
13. Tem contraindicação para realizar exames de ressonância magnética ou receber contraste de ressonância magnética.
14. História de acidente vascular cerebral ou AIT nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo.

15. As imagens durante o período de triagem mostram que o paciente tem:

    1. Evidência documentada radiologicamente de grande invasão de vasos sanguíneos ou envolvimento por câncer
    2. Evidência radiográfica de cavitação intratumoral