基于纳米的CD19/CD22串联双CAR-T治疗R/R B-all (Phase I/II)

纳入标准：

主题或其法律授权代表（Guardian）理解这项研究，并自愿签署知情同意书（ICF）。

签署ICF时的男性或女性，年龄在3至65岁时（包括截止值）。

预期生存率至少为12周。 签署ICF时，东部合作肿瘤学集团（ECOG）的表现状态为0-2。

在签署ICF时，必须诊断出患者患有R/R B-ALL并符合以下标准：

1. 筛查时的骨髓形态检查显示骨髓中> 5％的爆炸，/或脑脊液（CSF）分析检测白血病细胞和/或存在可测量的外部病变，定义为：

   轴向直径> 1.5 cm的任何淋巴结或肿块任何轴向直径> 1.0 cm

2. 流式细胞仪证实了来自骨髓，外周血或脑脊液的肿瘤细胞中CD19或CD22阳性，或者病理学证实CD19或CD22淋巴结/肿块或肿瘤外病变的阳性。

适当的器官功能，符合以下实验室标准：

1. 肝功能：

   天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤5倍正常（ULN）总胆红素≤2×ULN的上限

2. 肾功能：

成人：血清肌酐清除≥60ml/min（使用Cockcroft-Gault配方）或肌酐≤1.5×ULN

儿童：血清肌酐水平不得超过以下值：

10-13岁：≤1.2mg/dl男性13-16岁：≤1.5mg/dl女性≥13岁：≤1.4mg/dl男性≥16岁：≤1.7mg/dl血氧饱和度（SPO₂）> 92％的房间空气上。 从知情同意书到进行研究药物后两年，肥沃的生殖潜力的男性和女性受生殖潜力的受试者必须同意使用有效的避孕。

生育潜力的妇女（WOCBP）包括绝经前妇女和少年后2年之内的妇女。

所有在筛查时具有生育潜力的女性参与者都需要进行阴性血液妊娠试验。

排除标准：

符合以下任何标准的受试者将被排除在研究之外：

1. 中枢神经系统（CNS）疾病的史，包括但不限于：

   • 癫痫
   • 麻痹
   • 失语症
   • 中风
   • 严重的脑损伤
   • 失智
   • 帕金森氏病
   • 神经病

2. 在签署ICF之前的2年内需要全身免疫抑制治疗的自身免疫性疾病史，包括但不限于：

   • 克罗恩病
   • 类风湿关节炎
   • 全身性红斑狼疮（SLE）
   • 全身性硬化
   • 炎症性肠病（IBD）
   • 血管炎
   • 银屑病
3. 在签署ICF时或在格式中的4周内或需要抗生素，抗病毒药或抗真菌治疗前4周内存在任何不受控制的主动感染。

4. 阳性病毒或传染病标志物，包括：

   • 丙型肝炎病毒（HBV）：筛查时具有阳性HBSAG或HBCAB阳性的受试者必须在外周血中具有无法检测到的HBV DNA，才有资格；否则，应排除它们。
   • 丙型肝炎病毒（HCV）：应排除具有阳性HCV抗体和可检测到HCV RNA的受试者。
   • 应排除人免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性受试者。
   • 巨细胞病毒（CMV）DNA测试阳性受试者应排除。
   • Epstein-Barr病毒（EBV）DNA测试阳性受试者应排除。
   • treponema Pallidum（梅毒）的阳性血清学或非特异性抗体。

5. 临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

   1. QTC间隔≥480毫秒（Fridericia校正配方）
   2. 纽约心脏协会（NYHA）II类或更高的心力衰竭
   3. 在签署ICF之前的6个月内，不稳定的心绞痛或急性心肌梗塞
   4. 左心室射血分数（LVEF）<50％
   5. 高血压控制不良（由研究者确定）

   6. 临床上显着的心律失常或需要抗心律失常治疗的心律失常，包括：

      • 持续的心室心动过速
      • 心室纤颤
      • Torsades de Pointes
      • 完整的左束分支块
6. 严重的超敏反应或对研究药物的任何组成部分过敏的史。
7. 在放置后4周内接受任何研究药物治疗或其他全身抗肿瘤疗法（或研究者确定的5个半衰期，以较长的为准）。
8. 在签署ICF之前的4周内，接受了广泛的放射疗法，除了在签署ICF之前的2周内或在研究过程中预期的，除了palliative放射疗法以外的非目标病变。
9. 签署ICF时尚未恢复至1级或基线水平的先前抗肿瘤疗法的毒性，除了脱发和色素沉着（根据NCI-CTCAE V5.0）。

10. 除了以下方式，除了以下方式，对全身性皮质类固醇或其他免疫抑制疗法（≥10mg/天泼尼松或同等疗法）的要求在研究期或研究期内的3天内

    1. 鼻内，吸入或局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
    2. 全身性皮质类固醇≤10mg/天泼尼松（或同等生理剂量）
    3. 类固醇作为过敏反应的预防（例如，在对比增强CT之前的预处理）
    4. 用于症状治疗输血相关反应的类固醇
11. 在签署ICF之前的4周内进行大型手术（不包括常规活检程序）或计划在研究期间进行大手术。
12. 在签署ICF之前的1年内活跃的结核病感染病史，但只要研究人员确定没有活性结核病的证据，但有结核病史的受试者除外。

13. 在签署ICF之前5年内其他主要恶性肿瘤的病史除外：

    1. 宫颈的原位治疗癌
    2. 皮肤的局部基底细胞癌或鳞状细胞癌
14. 在筛查期内签署ICF或计划的疫苗接种之前，在4周内接收活销育或灭活的疫苗。
15. 在研究人员的判断中，任何其他条件或并发症都可能影响遵守研究方案或使受试者不适合参与。
16. 怀孕或泌乳。