Terapia dual de metros dual en tándem CD19/CD22 basada en nanobody para R/R B B-ALL (Phase I/II)

Criterios de inclusión:

El sujeto o su representante legalmente autorizado (Guardian) comprenden el estudio y firma voluntariamente el Formulario de consentimiento informado (ICF).

Hombre o mujer, de 3 a 65 años al momento de firmar el ICF (incluido los valores de corte).

Supervivencia esperada de al menos 12 semanas. Estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) de 0-2 al momento de firmar el ICF.

Al momento de firmar el ICF, el paciente debe ser diagnosticado con R/R B B-ALL y cumplir con los siguientes criterios:

1. El examen morfológico de la médula ósea en la detección muestra> 5% de explosiones en la médula ósea, y/o el análisis del fluido cefalorraquídeo (LCR) detecta las células leucémicas y/o la presencia de lesiones extramedullarias medibles, definidas como:

   Cualquier ganglio linfático o masa con un diámetro axial> 1,5 cm cualquier lesión extranodal con un diámetro axial> 1.0 cm

2. La citometría de flujo confirma la positividad de CD19 o CD22 en las células tumorales de la médula ósea, la sangre periférica o el líquido cefalorraquídeo, o la patología confirma la positividad de CD19 o CD22 en los ganglios linfáticos/masas o lesiones extranodales.

Función de órganos adecuados, cumpliendo con los siguientes criterios de laboratorio:

1. Función hepática:

   Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤5 × Límite superior de bilirrubina total normal (ULN) ≤2 × ULN

2. Función renal:

Adultos: Liquidación de creatinina sérica ≥60 ml/min (usando la fórmula Cockcroft-Gault) o Creatinine ≤1.5 × Uln

Niños: los niveles séricos de creatinina no deben exceder los siguientes valores:

10-13 años: ≤1.2 mg/dl machos 13-16 años: ≤1.5 mg/dl hembras ≥13 años: ≤1.4 mg/dl machos ≥16 años: ≤1.7 mg/dl saturación de oxígeno en sangre (SPO₂)> 92% en el aire de la habitación. Los sujetos fértiles y femeninos de potencial reproductivo deben acordar utilizar la anticoncepción efectiva desde el momento del consentimiento informado hasta 2 años después de la administración del medicamento del estudio.

Las mujeres de potencial de maternidad (WOCBP) incluyen mujeres premenopáusicas y aquellas dentro de los 2 años posteriores a la menopausia.

Se requiere una prueba negativa de embarazo en sangre para todas las participantes femeninas de potencial de maternidad en la detección.

Criterios de exclusión:

Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Historia de las enfermedades del sistema nervioso central (SNC), que incluye, entre otros,:

   • Epilepsia
   • Parálisis
   • Afasia
   • Ataque
   • Lesión cerebral grave
   • Demencia
   • Enfermedad de Parkinson
   • Neuropatía

2. Historia de enfermedades autoinmunes que requieren terapia inmunosupresora sistémica dentro de los 2 años previos a la firma del ICF, incluidos, entre otros::

   • Enfermedad de Crohn
   • Artritis reumatoide
   • Lupus eritematoso sistémico (LES)
   • Esclerosis sistémica
   • Enfermedad inflamatoria intestinal (EII)
   • Vasculitis
   • Soriasis
3. Presencia de cualquier infección activa no controlada al momento de firmar el ICF o dentro de las 4 semanas previas a la aféresis que requiere tratamiento antibiótico, antiviral o antifúngico.

4. Marcadores de enfermedades virológicos o infecciosos positivos, que incluyen:

   • Virus de hepatitis B (VHB): los sujetos con HBSAG positivo o HBCAB-positivo en la detección deben tener ADN de VHB indetectable en la sangre periférica para ser elegibles; De lo contrario, deben ser excluidos.
   • Virus de hepatitis C (VHC): los sujetos con anticuerpos VHC positivos y el ARN detectable del VHC deben excluirse.
   • Se deben excluir a los sujetos positivos para anticuerpos contra el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
   • Se deben excluir a los sujetos positivos para la prueba de ADN de citomegalovirus (CMV).
   • Se deben excluir a los sujetos positivos para la prueba de ADN de Epstein-Barr (EBV).
   • Anticuerpos serológicos o no específicos positivos para Treponema pallidum (sífilis).

5. Enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de los siguientes:

   1. Intervalo QTC ≥480 ms (fórmula de corrección de Fridericia)
   2. New York Heart Association (NYHA) Clase II o insuficiencia cardíaca superior
   3. Angina inestable o infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses previos a firmar el ICF
   4. Fracción de eyección ventricular izquierda (VEF) <50%
   5. Hipertensión mal controlada (según lo determine el investigador)

   6. Arritmias clínicamente significativas o aquellas que requieren tratamiento antiarrítmico, que incluyen:

      • Taquicardia ventricular persistente
      • Fibrilación ventricular
      • Torsades de puntos
      • Bloque de sucursal del paquete izquierdo completo
6. Historia de hipersensibilidad o alergia severa a cualquier componente del fármaco del estudio.
7. Recibo de cualquier terapia de medicamento en investigación u otra terapia antitumoral sistémica dentro de las 4 semanas previas a la aféresis (o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo, según lo determine el investigador).
8. Recibo de radioterapia extensa dentro de las 4 semanas previas a la firma del ICF, a excepción de la radioterapia paliativa para lesiones no objetivo dentro de las 2 semanas antes de firmar el ICF o como se esperaba durante el estudio.
9. La toxicidad no resuelta de la terapia antitumoral anterior que no ha vuelto a los niveles de grado 1 o de referencia al momento de firmar el ICF, a excepción de la pérdida de cabello y la pigmentación (según NCI-CTCAE v5.0).

10. Requisito de corticosteroides sistémicos u otra terapia inmunosupresora (≥10 mg/día prednisona o equivalente) dentro de los 3 días previos a la aféresis o durante el período de estudio, excepto:

    1. Esteroides intranasales, inhalados o tópicos, o inyecciones de esteroides localizadas (por ejemplo, inyecciones intraarticulares)
    2. Corticosteroides sistémicos ≤10 mg/día prednisona (o dosis fisiológica equivalente)
    3. Los esteroides como profilaxis para las reacciones alérgicas (por ejemplo, la medicación previa antes de la TC mejorada con contraste)
    4. Esteroides utilizados para el tratamiento sintomático de las reacciones relacionadas con la transfusión
11. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del ICF (excluyendo los procedimientos de biopsia de rutina) o planificó una cirugía mayor durante el período de estudio.
12. Historia de infección activa de tuberculosis dentro de 1 año anterior a la firma del ICF, a excepción de los sujetos con antecedentes de tuberculosis hace más de 1 año, siempre que el investigador determine que no hay evidencia de tuberculosis activa.

13. Historia de otras neoplasias malignas primarias dentro de los 5 años previos a la firma del ICF, excepto:

    1. Carcinoma in situ del cuello uterino
    2. Carcinoma de células basales localizadas o carcinoma de células escamosas de la piel
14. Recepción de vacunas atenuadas o inactivadas en vivo dentro de las 4 semanas antes de firmar el ICF o la vacunación planificada durante el período de detección.
15. Cualquier otra condición o complicación que, a juicio del investigador, pueda afectar la adherencia al protocolo de estudio o hacer que el sujeto sea inadecuado para la participación.
16. Embarazo o lactancia.