CD19/CD22 Tandem Dual CAR-T terapie pro R/R B-all (Phase I/II)

Kritéria pro zařazení:

Předmět nebo jejich právně oprávněný zástupce (Guardian) chápe studii a dobrovolně podepíše formulář informovaného souhlasu (ICF).

Muž nebo žena ve věku 3 až 65 let v době podpisu ICF (včetně mezních hodnot).

Očekávané přežití nejméně 12 týdnů. Výkonná stav výkonu ve východní kooperativní onkologické skupině (ECOG) 0-2 v době podpisu ICF.

V době podpisu ICF musí být pacientům diagnostikována R/R B-ALL a splňovat následující kritéria:

1. Morfologické vyšetření kostní dřeně při screeningu ukazuje> 5% výbuchů v kostní dřeni a/nebo analýza mozkomíšního moku (CSF) detekuje leukemické buňky a/nebo přítomnost měřitelných extramedulárních lézí, definovaných jako:

   Jakýkoli lymfatický uzel nebo hmotnost s axiálním průměrem> 1,5 cm libovolná extranodální léze s axiálním průměrem> 1,0 cm

2. Průtoková cytometrie potvrzuje pozitivitu CD19 nebo CD22 v nádorových buňkách z kostní dřeně, periferní krve nebo mozkomíšního moku nebo patologie potvrzuje pozitivitu CD19 nebo CD22 v lymfatických uzlinách nebo extranodálních lézích.

Přiměřená funkce orgánů, splnění následujících laboratorních kritérií:

1. Funkce jater:

   Aspartát aminotransferáza (AST) a alanin aminotransferáza (alt) ≤5 × horní hranice normálního (ULN) celkového bilirubinu ≤2 × uln

2. Funkce ledvin:

Dospělí: Sérová clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (pomocí vzorce Cockcroft-Gault) nebo kreatininu ≤1,5 ​​× Uln

Děti: Hladiny kreatininu v séru nesmí překročit následující hodnoty:

10-13 let: ≤1,2 mg/dl Samci 13-16 let: ≤1,5 ​​mg/dl Ženy ≥ 13 let: ≤1,4 mg/dl Samci ≥16 let: ≤1,7 mg/dl nasycení kyslíku v krvi (SPO₂)> 92% na pokojovém vzduchu. Úrodné samčí a ženské subjekty reprodukčního potenciálu musí souhlasit s použitím účinné antikoncepce od doby informovaného souhlasu až do 2 let po podání studijního léčiva.

Ženy porodu (WOCBP) zahrnují premenopauzální ženy a ženy do 2 let po menopauze.

Pro screening je nutný negativní test těhotenství krve.

Kritéria pro vyloučení:

Ze studie budou vyloučeny subjekty, které splňují některá z následujících kritérií:

1. Historie onemocnění centrálního nervového systému (CNS), včetně, ale nejen na:

   • Epilepsie
   • Ochrnutí
   • Afázie
   • Mrtvice
   • Těžké poškození mozku
   • Demence
   • Parkinsonova choroba
   • Neuropatie

2. Historie autoimunitních onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní terapii do 2 let před podpisem ICF, včetně, ale nejen:

   • Crohnova nemoc
   • Revmatoidní artritida
   • Systémový lupus erythematosus (SLE)
   • Systémová skleróza
   • Zánětlivé onemocnění střev (IBD)
   • Vaskulitida
   • Psoriáza
3. Přítomnost jakékoli nekontrolované aktivní infekce v době podpisu ICF nebo do 4 týdnů před aferézou, která vyžaduje antibiotikum, antivirovou nebo antimykotickou léčbu.

4. Pozitivní virologické nebo infekční onemocnění, včetně:

   • Virus hepatitidy B (HBV): Subjekty s pozitivním HBSAG nebo HBCAB-pozitivním při screeningu musí mít nedetekovatelnou HBV DNA v periferní krvi, aby byly způsobilé; Jinak by měly být vyloučeny.
   • Virus hepatitidy C (HCV): Je třeba vyloučit subjekty s pozitivními protilátkami HCV a detekovatelnou HCV RNA.
   • Měly by být vyloučeny virus virus lidské imunodeficience (HIV) protilátky.
   • Měly by být vyloučeny cytomegalovirové (CMV) testovací subjekty pozitivní na testování DNA.
   • Měli by být vyloučeni testovací subjekty DNA s virem EPSTEIN-BARR (EBV).
   • Pozitivní sérologické nebo nespecifické protilátky pro treponema pallidum (syfilis).

5. Klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně kterékoli z následujících:

   1. Interval QTC ≥ 480 ms (Fridericia Correction vzorec)
   2. New York Heart Association (NYHA) třída II nebo vyšší srdeční selhání
   3. Nestabilní angina nebo akutní infarkt myokardu do 6 měsíců před podpisem ICF
   4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) <50%
   5. Špatně kontrolovaná hypertenze (jak je stanovena vyšetřovatelem)

   6. Klinicky významné arytmie nebo ty, které vyžadují antiarytmickou léčbu, včetně:

      • Trvalá komorová tachykardie
      • Komorová fibrilace
      • Torsades de pointes
      • Kompletní blok pobočky levého svazku
6. Historie těžké přecitlivělosti nebo alergie na jakékoli složky studijního léčiva.
7. Přijetí jakékoli vyšetřovací léčivé terapie nebo jiné systémové protinádorové terapie do 4 týdnů před aferézou (nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší, jak je stanoveno vyšetřovatelem).
8. Přijetí rozsáhlé radioterapie do 4 týdnů před podpisem ICF, s výjimkou paliativní radioterapie pro necílové léze do 2 týdnů před podpisem ICF nebo jak se očekávalo během studie.
9. Nevyřešená toxicita z předchozí protinádorové terapie, která se v době podpisu ICF nevrátila na úroveň 1. stupně nebo základní linie, s výjimkou vypadávání vlasů a pigmentace (na NCI-CTCAE v5.0).

10. Požadavek na systémové kortikosteroidy nebo jinou imunosupresivní terapii (≥ 10 mg/den prednison nebo ekvivalent) do 3 dnů před aferézou nebo během studijního období, s výjimkou: s výjimkou:: s výjimkou:

    1. Intranazální, inhalační nebo topické steroidy nebo lokalizované injekce steroidů (např. Intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ≤ 10 mg/den prednison (nebo ekvivalentní fyziologická dávka)
    3. Steroidy jako profylaxe pro alergické reakce (např. Předléknutí před CT se zvýšeným kontrastem)
    4. Steroidy používané pro symptomatickou léčbu reakcí souvisejících s transfuzí
11. Hlavní chirurgie do 4 týdnů před podpisem ICF (s výjimkou rutinních biopsických postupů) nebo plánované hlavní chirurgické zákroky během období studie.
12. Historie aktivní infekce tuberkulózy do 1 roku před podpisem ICF, s výjimkou subjektů s anamnézou tuberkulózy před více než 1 rokem, za předpokladu, že vyšetřovatel určuje, že neexistuje důkaz o aktivní tuberkulóze.

13. Historie dalších primárních malignit do 5 let před podpisem ICF, s výjimkou:

    1. Přiměřeně ošetřený karcinom in situ na děložním čípku
    2. Lokalizovaný karcinom bazálních buněk nebo spinocelulární karcinom kůže
14. Přijetí živě atenuovaných nebo inaktivovaných vakcín do 4 týdnů před podpisem ICF nebo plánované očkování během období screeningu.
15. Jakákoli jiná podmínka nebo komplikace, které podle úsudku vyšetřovatele mohou ovlivnit dodržování protokolu studie nebo učinit předmět nevhodným pro účast.
16. Těhotenství nebo laktace.