Nanobody-baserade CD19/CD22-tandem dubbel CAR-T-terapi för R/R B-All (Phase I/II)

Inkluderingskriterier:

Ämnet eller deras lagligt auktoriserade representant (Guardian) förstår studien och undertecknar frivilligt det informerade samtyckesformuläret (ICF).

Man eller kvinna, i åldern 3 till 65 år vid undertecknandet av ICF (inklusive avgränsningsvärdena).

Förväntad överlevnad på minst 12 veckor. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-2 vid undertecknandet av ICF.

Vid undertecknandet av ICF måste patienten diagnostiseras med R/R B-ALL och uppfylla följande kriterier:

1. Benmärgsmorfologisk undersökning vid screening visar> 5% sprängningar i benmärgen och/eller cerebrospinalvätska (CSF) -analys upptäcker leukemiska celler och/eller närvaron av mätbara extramedullära lesioner, definierade som:

   Alla lymfkörtlar eller massa med en axiell diameter> 1,5 cm eventuell extranodal lesion med en axiell diameter> 1,0 cm

2. Flödescytometri bekräftar CD19 eller CD22 -positivitet i tumörceller från benmärg, perifert blod eller cerebrospinalvätska, eller patologi bekräftar CD19 eller CD22 -positivitet i lymfkörtlar/massor eller extranodala skador.

Adekvat organfunktion, uppfyller följande laboratoriekriterier:

1. Leverfunktion:

   Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤5 × övre gräns för normal (Uln) total bilirubin ≤2 × ULN

2. Njurfunktion:

Vuxna: serumkreatinin clearance ≥60 ml/min (med Cockcroft-Gault-formeln) eller kreatinin ≤1,5 ​​× uln

Barn: Serumkreatininnivåer får inte överstiga följande värden:

10-13 år: ≤1,2 mg/dL män 13-16 år: ≤1,5 ​​mg/dl kvinnor ≥13 år: ≤1,4 mg/dL män ≥16 år: ≤1,7 mg/dl blodsyre mättnad (SPO₂)> 92% på rumluft. Fertila manliga och kvinnliga ämnen med reproduktionspotential måste gå med på att använda effektiv preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke till 2 år efter administration av studiemedlet.

Kvinnor med barnfödelsepotential (WOCBP) inkluderar premenopausala kvinnor och de inom två år efter menopausen.

Ett negativt blodgraviditetstest krävs för alla kvinnliga deltagare med fertilfödningspotential vid screening.

Uteslutningskriterier:

Ämnen som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från studien:

1. Historia om centrala nervsystem (CNS), inklusive men inte begränsat till:

   • Epilepsi
   • Förlamning
   • Afasi
   • Stroke
   • Allvarlig hjärnskada
   • Demens
   • Parkinsons sjukdom
   • Neuropati

2. Historik om autoimmuna sjukdomar som kräver systemisk immunsuppressiv terapi inom två år före undertecknandet av ICF, inklusive men inte begränsat till:

   • Crohns sjukdom
   • Ledgångsreumatism
   • Systemic Lupus erythematosus (SLE)
   • Systemisk skleros
   • Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD)
   • Vaskulit
   • Psoriasis
3. Närvaro av eventuell okontrollerad aktiv infektion vid tidpunkten för undertecknande av ICF eller inom fyra veckor före aferes som kräver antibiotika-, antiviral eller svampdödande behandling.

4. Positiva virologiska eller smittsamma sjukdomsmarkörer, inklusive:

   • Hepatit B-virus (HBV): Ämnen med positiv HBSAG eller HBCAB-positiv vid screening måste ha odetekterbart HBV-DNA i perifert blod för att vara berättigade; Annars bör de uteslutas.
   • Hepatit C -virus (HCV): Ämnen med positiva HCV -antikroppar och detekterbart HCV RNA bör uteslutas.
   • Mänskligt immunbristvirus (HIV) antikroppspositiva personer bör uteslutas.
   • Cytomegalovirus (CMV) DNA-testpositiva personer bör uteslutas.
   • Epstein-Barr-virus (EBV) DNA-testpositiva försökspersoner bör uteslutas.
   • Positiva serologiska eller icke-specifika antikroppar för treponema pallidum (syfilis).

5. Kliniskt signifikanta hjärt -kärlsjukdomar, inklusive något av följande:

   1. QTC -intervall ≥480 ms (Fridericia korrigeringsformel)
   2. New York Heart Association (NYHA) Klass II eller högre hjärtsvikt
   3. Instabil angina eller akut hjärtinfarkt inom 6 månader före undertecknandet av ICF
   4. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <50%
   5. Dåligt kontrollerad hypertoni (som bestäms av utredaren)

   6. Kliniskt signifikanta arytmier eller de som kräver antiarytmisk behandling, inklusive:

      • Ihållande ventrikulär takykardi
      • Ventrikelflimmer
      • Torsades de Pointes
      • Komplett vänster buntgrenblock
6. Historia med svår överkänslighet eller allergi mot några komponenter i studieläkemedlet.
7. Mottagande av någon undersökande läkemedelsbehandling eller annan systemisk antitumorbehandling inom fyra veckor före apheres (eller 5 halveringstid från läkemedlet, beroende på vad som är längre, som bestäms av utredaren).
8. Mottagande av omfattande strålbehandling inom fyra veckor före undertecknandet av ICF, med undantag för palliativ strålbehandling för icke-målskador inom två veckor före undertecknandet av ICF eller som förväntat under studien.
9. Olöst toxicitet från tidigare antitumorterapi som inte har återgått till grad 1 eller basnivåer vid tidpunkten för undertecknandet av ICF, med undantag för håravfall och pigmentering (per NCI-CTCAE V5.0).

10. Krav på systemiska kortikosteroider eller annan immunsuppressiv terapi (≥10 mg/dag prednison eller motsvarande) inom tre dagar före aferes eller under studieperioden, förutom:

    1. Intranasala, inhalerade eller topiska steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intra-artikulära injektioner)
    2. Systemiska kortikosteroider ≤10 mg/dag prednison (eller motsvarande fysiologisk dos)
    3. Steroider som profylax för allergiska reaktioner (t.ex. förmedicinering före kontrastförstärkt CT)
    4. Steroider som används för symptomatisk behandling av transfusionsrelaterade reaktioner
11. Större kirurgi inom fyra veckor före undertecknandet av ICF (exklusive rutinmässiga biopsiska förfaranden) eller planerade större kirurgi under studieperioden.
12. Historik om aktiv tuberkulosinfektion inom ett år före undertecknandet av ICF, med undantag för försökspersoner med en historia av tuberkulos för mer än 1 år sedan, förutsatt att utredaren fastställer att det inte finns några bevis för aktiv tuberkulos.

13. Historik om andra primära maligniteter inom fem år före undertecknandet av ICF, förutom:

    1. Tillräckligt behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen
    2. Lokaliserat bascellcancer eller skivepitelcancer i huden
14. Mottagande av liveberäkna eller inaktiverade vacciner inom fyra veckor innan ICF undertecknats eller planeras under screeningperioden.
15. Alla andra villkor eller komplikation som enligt utredarens bedömning kan påverka efterlevnaden av studieprotokollet eller göra ämnet olämpligt för deltagande.
16. Graviditet eller amning.