CD19/CD22-Tandem-Doppel-CAR-T-Therapie auf Nanobody-basierter CD19/R B-All (Phase I/II)

Einschlusskriterien:

Das Subjekt oder sein rechtlich autorisierter Vertreter (Guardian) versteht die Studie und unterzeichnet freiwillig das Formular für die Einverständniserklärung (ICF).

Männlich oder weiblich im Alter von 3 bis 65 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF (einschließlich der Grenzwerte).

Erwartetes Überleben von mindestens 12 Wochen. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0-2 zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.

Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF muss der Patient mit R/R B-All diagnostiziert werden und die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Die morphologische Untersuchung des Knochenmarks beim Screening zeigt> 5% Explosionen im Knochenmark, und/oder CSF -Analyse (Cerebrospinalflüssigkeit) erfasst Leukämiezellen, und/oder das Vorhandensein messbarer extramedullärer Läsionen, definiert als:

   Jeder Lymphknoten oder jede Masse mit einem axialen Durchmesser> 1,5 cm jede extranodale Läsion mit einem axialen Durchmesser> 1,0 cm

2. Die Durchflusszytometrie bestätigt die CD19- oder CD22 -Positivität in Tumorzellen aus Knochenmark, peripherem Blut oder Cerebrospinalflüssigkeit oder Pathologie bestätigt die CD19- oder CD22 -Positivität in Lymphknoten/Massen oder extranodalen Läsionen.

Angemessene Organfunktion und erfüllen die folgenden Laborkriterien:

1. Leberfunktion:

   Aspartataminotransferase (AST) und Alanin Aminotransferase (ALT) ≤ 5 × Obergrenze der normalen (ULN) Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN

2. Nierenfunktion:

Erwachsene: Serumkreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) oder Kreatinin ≤ 1,5 × ULN

Kinder: Serumkreatininspiegel dürfen die folgenden Werte nicht überschreiten:

10-13 Jahre: ≤ 1,2 mg/dl Männer 13-16 Jahre: ≤ 1,5 mg/dl Frauen ≥13 Jahre: ≤ 1,4 mg/dl Männer ≥ 16 Jahre: ≤ 1,7 mg/dl Blutsauerstoffsättigung (Spo₂)> 92% auf Raumluft. Fruchtbare männliche und weibliche Probanden des Fortpflanzungspotentials müssen sich darauf einigen, eine wirksame Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 2 Jahre nach der Verabreichung der Studienmedikamente zu verwenden.

Frauen mit Geburtspotential (WOCBP) umfassen Frauen vor der Menopause und diejenigen innerhalb von 2 Jahren nach der Menopause.

Für alle weiblichen Teilnehmer des Kinderpotentials beim Screening ist ein negativer Blutschwangerschaftstest erforderlich.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Vorgeschichte des Zentralnervensystems (ZNS) Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Epilepsie
   • Lähmung
   • Aphasie
   • Schlaganfall
   • Schwere Hirnverletzung
   • Demenz
   • Parkinson -Krankheit
   • Neuropathie

2. Anamnese von Autoimmunerkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren vor der Unterzeichnung des ICF eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Morbus Crohn
   • Rheumatoide Arthritis
   • Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
   • Systemische Sklerose
   • Entzündliche Darmerkrankung (IBD)
   • Vaskulitis
   • Schuppenflechte
3. Das Vorhandensein einer unkontrollierten aktiven Infektion zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF oder innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese, die Antibiotika, antivirale oder antimykotische Behandlung erfordert.

4. Positive virologische oder infektiöse Krankheitsmarker, einschließlich:

   • Hepatitis B-Virus (HBV): Probanden mit positivem HBSAG oder HBCAB-positiv beim Screening müssen nicht nachweisbare HBV-DNA im peripheren Blut aufweisen, um berechtigt zu sein. Andernfalls sollten sie ausgeschlossen werden.
   • Hepatitis -C -Virus (HCV): Probanden mit positiven HCV -Antikörpern und nachweisbaren HCV -RNA sollten ausgeschlossen werden.
   • Antikörper-positive Probanden des menschlichen Immundefizienzvirus (HIV) sollten ausgeschlossen werden.
   • Cytomegalovirus (CMV) -DNA-Testpositionen sollten ausgeschlossen werden.
   • DNA-Testpersonen des Epstein-Barr-Virus (EBV) sollten ausgeschlossen werden.
   • Positive serologische oder nicht spezifische Antikörper für Treponema pallidum (Syphilis).

5. Klinisch signifikante Herz -Kreislauf -Erkrankungen, einschließlich eines der folgenden:

   1. QTC -Intervall ≥480 ms (Frherdenkorrekturformel)
   2. New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder höhere Herzinsuffizienz
   3. Instabiler Angina oder akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Unterzeichnung des ICF
   4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50%
   5. Schlecht kontrollierte Hypertonie (wie vom Ermittler bestimmt)

   6. Klinisch signifikante Arrhythmien oder solche, die eine antiarrhythmische Behandlung benötigen, einschließlich:

      • Persistente ventrikuläre Tachykardie
      • Ventrikuläre Fibrillation
      • Torsades de Pointes
      • Komplette linke Bündelzweigblock
6. Anamnese schwerer Überempfindlichkeit oder Allergie gegen alle Bestandteile des Studienmedikaments.
7. Erhalt einer Untersuchungsmedikamentenherapie oder einer anderen systemischen Antitumor-Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese (oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was länger ist, wie vom Forscher festgelegt).
8. Erhalt einer umfangreichen Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Unterzeichnung des ICF, mit Ausnahme der Palliativstrahlentherapie für Nicht-Ziel-Läsionen innerhalb von 2 Wochen vor der Unterzeichnung des ICF oder wie erwartet während der Studie.
9. Ungelöste Toxizität aus einer früheren Antitumor-Therapie, die zum Zeitpunkt der Signierung des ICF nicht in den Grad 1- oder Baseline-Werte zurückgeführt wurde, mit Ausnahme des Haarausfalls und der Pigmentierung (per nci-ctcae v5.0).

10. Bedarf an systemischen Kortikosteroiden oder einer anderen immunsuppressiven Therapie (≥ 10 mg/Tag Prednison oder gleichwertig) innerhalb von 3 Tagen vor der Apherese oder während des Untersuchungszeitraums, mit Ausnahme von:

    1. Intranasale, inhalierte oder topische Steroide oder lokalisierte Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektionen)
    2. Systemische Kortikosteroide ≤ 10 mg/Tag Prednison (oder äquivalente physiologische Dosis)
    3. Steroide als Prophylaxe für allergische Reaktionen (z. B. Vormedikation vor kontrastverstärktem CT)
    4. Steroide zur symptomatischen Behandlung von Transfusionsbezogenen Reaktionen
11. Schwere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Unterzeichnung des ICF (ohne routinemäßige Biopsieverfahren) oder eine große Operation während des Untersuchungszeitraums.
12. Anamnese einer aktiven Tuberkulose -Infektion innerhalb von 1 Jahr vor der Unterzeichnung des ICF, mit Ausnahme von Probanden mit Tuberkulose vor mehr als 1 Jahr, sofern der Forscher feststellt, dass es keine Hinweise auf eine aktive Tuberkulose gibt.

13. Vorgeschichte anderer primärer Malignitäten innerhalb von 5 Jahren vor der Unterzeichnung des ICF, mit Ausnahme von:

    1. Angemessen behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses
    2. Lokalisiertes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut
14. Erhalt von lebenden oder inaktivierten Impfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Unterzeichnung des ICF oder der geplanten Impfung während des Screening-Zeitraums.
15. Jede andere Erkrankung oder Komplikation, die nach dem Urteil des Ermittlers die Einhaltung des Studienprotokolls beeinflussen oder das Thema für die Teilnahme ungeeignet machen kann.
16. Schwangerschaft oder Laktation.