Nanobody-gebaseerde CD19/CD22 Tandem Dual CAR-T-therapie voor R/R B-ALL (Phase I/II)

Inclusiecriteria:

Het onderwerp of hun wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger (Guardian) begrijpt de studie en ondertekent vrijwillig de geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF).

Mannelijk of vrouwelijk, 3 tot 65 jaar oud op het moment van het ondertekenen van de ICF (inclusief de cutoff -waarden).

Verwachte overleving van ten minste 12 weken. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2 op het moment van ondertekening van de ICF.

Bij het ondertekenen van de ICF moet de patiënt worden gediagnosticeerd met R/R B-ALL en voldoen aan de volgende criteria:

1. Morfologisch onderzoek van het beenmerg bij screening toont> 5% ontploffingen in het beenmerg, en/of cerebrospinale vloeistof (CSF) analyse detecteert leukemische cellen, en/of de aanwezigheid van meetbare extramedullaire laesies, gedefinieerd als:

   Elke lymfeknoop of massa met een axiale diameter> 1,5 cm elke extranodale laesie met een axiale diameter> 1,0 cm

2. Flowcytometrie bevestigt CD19 of CD22 -positiviteit in tumorcellen uit beenmerg, perifeer bloed of cerebrospinale vloeistof of pathologie bevestigt CD19 of CD22 -positiviteit in lymfeklieren/massa's of extranodale laesies.

Adequate orgaanfunctie, die voldoen aan de volgende laboratoriumcriteria:

1. Leverfunctie:

   Aspartaat aminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALT) ≤5 x bovengrens van normale (uln) totaal bilirubine ≤2 x uln

2. Nierfunctie:

Volwassenen: serumcreatinine-klaring ≥60 ml/min (met behulp van de Cockcroft-Gault-formule) of creatinine ≤1,5 ​​× uln

Kinderen: serumcreatininegehalte mogen de volgende waarden niet overschrijden:

10-13 jaar: ≤1,2 mg/dl mannen 13-16 jaar: ≤1,5 ​​mg/dl vrouwtjes ≥13 jaar: ≤1,4 mg/dl mannen ≥16 jaar: ≤1,7 mg/dl bloedzuurstofverzadiging (spo₂)> 92% op kamerlucht. Vruchtbare mannelijke en vrouwelijke onderwerpen van reproductief potentieel moeten overeenkomen om effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 2 jaar na toediening van het onderzoeksmedicijn.

Women of Pinging Potential (WOCBP) omvatten premenopauzale vrouwen en die binnen 2 jaar na de menopauze.

Een negatieve bloedzwangerschapstest is vereist voor alle vrouwelijke deelnemers aan het vruchtbare potentieel bij screening.

Uitsluitingscriteria:

Onderwerpen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van de studie:

1. Geschiedenis van het centrale zenuwstelsel (CNS) ziekten, inclusief maar niet beperkt tot:

   • Epilepsie
   • Verlamming
   • Afasie
   • Hartinfarct
   • Ernstig hersenletsel
   • Dementie
   • De ziekte van Parkinson
   • Neuropathie

2. Geschiedenis van auto -immuunziekten die systemische immunosuppressieve therapie vereisen binnen 2 jaar voorafgaand aan het ondertekenen van de ICF, inclusief maar niet beperkt tot:

   • De ziekte van Crohn
   • Reumatoïde artritis
   • Systemische lupus erythematosus (SLE)
   • Systemische sclerose
   • Inflammatoire darmaandoeningen (IBD)
   • Vasculitis
   • Psoriasis
3. Aanwezigheid van een ongecontroleerde actieve infectie op het moment van het ondertekenen van de ICF of binnen 4 weken voorafgaand aan aferese die antibioticum, antivirale of antischimmelbehandeling vereist.

4. Positieve virologische of besmettelijke ziektemarkers, waaronder:

   • Hepatitis B-virus (HBV): proefpersonen met positieve HBsAg of HBCAB-positief bij screening moeten niet-detecteerbaar HBV-DNA hebben in in aanmerking komende perifeer bloed; Anders moeten ze worden uitgesloten.
   • Hepatitis C -virus (HCV): proefpersonen met positieve HCV -antilichamen en detecteerbaar HCV -RNA moeten worden uitgesloten.
   • Human Immunodeficiency Virus (HIV) antilichaam-positieve personen moeten worden uitgesloten.
   • Cytomegalovirus (CMV) DNA-test-positieve proefpersonen moeten worden uitgesloten.
   • Epstein-Barr virus (EBV) DNA-testpositieve proefpersonen moeten worden uitgesloten.
   • Positieve serologische of niet-specifieke antilichamen voor Treponema pallidum (syfilis).

5. Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, inclusief een van de volgende:

   1. QTC -interval ≥480 ms (Fridericia correctieformule)
   2. New York Heart Association (NYHA) Klasse II of hoger hartfalen
   3. Onstabiele angina of acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan het ondertekenen van de ICF
   4. Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) <50%
   5. Slecht gecontroleerde hypertensie (zoals bepaald door de onderzoeker)

   6. Klinisch significante aritmieën of mensen die antiaritmische behandeling vereisen, waaronder:

      • Aanhoudende ventriculaire tachycardie
      • Ventriculaire fibrillatie
      • Torsades de pointes
      • Compleet bundeltakblok van linker bundel
6. Geschiedenis van ernstige overgevoeligheid of allergie voor alle componenten van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Ontvangst van eventuele onderzoekstherapie of andere systemische antitumortherapie binnen 4 weken vóór aftherese (of 5 halfwaardetijden van het medicijn, afhankelijk van welke langer is, zoals bepaald door de onderzoeker).
8. Ontvangst van uitgebreide radiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan het ondertekenen van de ICF, behalve voor palliatieve radiotherapie voor niet-doelletsels binnen 2 weken voordat de ICF wordt ondertekend of zoals verwacht tijdens het onderzoek.
9. Onopgeloste toxiciteit van eerdere antitumortherapie die niet is teruggekeerd naar graad 1 of baseline niveaus op het moment van het ondertekenen van de ICF, behalve voor haarverlies en pigmentatie (per NCI-CTCAE V5.0).

10. Vereiste voor systemische corticosteroïden of andere immunosuppressieve therapie (≥10 mg/dag prednison of equivalent) binnen 3 dagen voorafgaand aan aftherese of tijdens de studieperiode, behalve:

    1. Intranasale, geïnhaleerde of actuele steroïden, of gelokaliseerde steroïde-injecties (bijv. Intra-articulaire injecties)
    2. Systemische corticosteroïden ≤10 mg/dag prednison (of gelijkwaardige fysiologische dosis)
    3. Steroïden als profylaxe voor allergische reacties (bijv. Pre-medicatie vóór contrastversterkte CT)
    4. Steroïden die worden gebruikt voor symptomatische behandeling van transfusiegerelateerde reacties
11. Grote chirurgie binnen 4 weken voorafgaand aan het ondertekenen van de ICF (exclusief routinematige biopsieprocedures) of geplande grote chirurgie tijdens de studieperiode.
12. Geschiedenis van actieve tuberculose -infectie binnen 1 jaar voorafgaand aan het ondertekenen van de ICF, behalve voor proefpersonen met een geschiedenis van tuberculose meer dan 1 jaar geleden, op voorwaarde dat de onderzoeker bepaalt dat er geen bewijs is van actieve tuberculose.

13. Geschiedenis van andere primaire maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan het ondertekenen van de ICF, behalve:

    1. Adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals
    2. Gelokaliseerd basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid
14. Ontvangst van live-verzwakte of geïnactiveerde vaccins binnen 4 weken alvorens de ICF of geplande vaccinatie tijdens de screeningperiode te ondertekenen.
15. Elke andere voorwaarde of complicaties die naar het oordeel van de onderzoeker de naleving van het studieprotocol kunnen beïnvloeden of het onderwerp ongeschikt maken voor deelname.
16. Zwangerschap of lactatie.