Terapia com Dual-T à base de nanobodybodys (Phase I/II)

Critérios de inclusão:

O sujeito ou seu representante legalmente autorizado (Guardian) entende o estudo e assina voluntariamente o Formulário de Consentimento Informado (ICF).

Masculino ou feminino, de 3 a 65 anos no momento da assinatura da ICF (inclusive os valores de corte).

Sobrevivência esperada de pelo menos 12 semanas. Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de 0-2 no momento da assinatura da ICF.

No momento da assinatura da ICF, o paciente deve ser diagnosticado com r/r b-all e atender aos seguintes critérios:

1. O exame morfológico da medula óssea na triagem mostra> 5% de explosões na medula óssea e/ou análise de líquido cefalorraquidiano (LCR) detecta células leucêmicas e/ou a presença de lesões extramelárias mensuráveis, definidas como:

   Qualquer linfonodo ou massa com diâmetro axial> 1,5 cm qualquer lesão extranodal com um diâmetro axial> 1,0 cm

2. A citometria de fluxo confirma a positividade de CD19 ou CD22 em células tumorais da medula óssea, sangue periférico ou líquido cefalorraquidiano, ou patologia confirma a positividade de CD19 ou CD22 em linfonodos/massas ou lesões extranodais.

Função de órgãos adequados, atendendo aos seguintes critérios de laboratório:

1. Função do fígado:

   Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤5 × limite superior do normal (ULN) bilirrubina total ≤2 × ULN

2. Função renal:

Adultos: depuração sérica de creatinina ≥60 ml/min (usando a fórmula Cockcroft-Gault) ou creatinina ≤1,5 ​​× Uln

Crianças: os níveis séricos de creatinina não devem exceder os seguintes valores:

10-13 anos: ≤1,2 mg/dl machos 13-16 anos: ≤1,5 ​​mg/dl fêmeas ≥13 anos: ≤1,4 mg/dl machos ≥16 anos: ≤1,7 mg/dL de saturação de oxigênio no sangue (spo₂)> 92% no ar ambiente. Os indivíduos férteis e femininos de potencial reprodutivo devem concordar em usar contracepção eficaz desde o momento do consentimento informado até 2 anos após a administração do medicamento do estudo.

As mulheres com potencial de gravidez (WOCBP) incluem mulheres na pré-menopausa e aquelas dentro de 2 anos após a menopausa.

É necessário um teste de gravidez no sangue negativo para todas as participantes do potencial de gravidez na triagem.

Critérios de exclusão:

Os sujeitos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:

1. História das doenças do sistema nervoso central (SNC), incluindo, entre outros,:

   • Epilepsia
   • Paralisia
   • Afasia
   • AVC
   • Lesão cerebral grave
   • Demência
   • Doença de Parkinson
   • Neuropatia

2. História de doenças autoimunes que exigem terapia imunossupressora sistêmica dentro de 2 anos antes de assinar a ICF, incluindo, entre outros,:

   • Doença de Crohn
   • Artrite reumatoide
   • Lúpus eritematoso sistêmico (LES)
   • Esclerose sistêmica
   • Doença inflamatória intestinal (DII)
   • Vasculite
   • Psoríase
3. Presença de qualquer infecção ativa não controlada no momento da assinatura da ICF ou dentro de 4 semanas antes da afrese que requer tratamento antibiótico, antiviral ou antifúngico.

4. Marcadores de doenças virológicas ou infecciosas positivas, incluindo:

   • Vírus da hepatite B (HBV): indivíduos com HBSAg positivo ou HBCAB positivo na triagem devem ter DNA indetectável de HBV no sangue periférico para serem elegíveis; Caso contrário, eles devem ser excluídos.
   • Vírus da hepatite C (HCV): indivíduos com anticorpos positivos para HCV e RNA detectável de HCV devem ser excluídos.
   • Indivíduos anticorpos positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) devem ser excluídos.
   • Os indivíduos positivos para o teste de DNA do citomegalovírus (CMV) devem ser excluídos.
   • Os indivíduos positivos para teste de DNA de Epstein-Barr (EBV) devem ser excluídos.
   • Anticorpos sorológicos ou não específicos positivos para treponema pallidum (sífilis).

5. Doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. Intervalo QTC ≥480 ms (fórmula de correção de Fridericia)
   2. New York Heart Association (NYHA) Classe II ou alta insuficiência cardíaca
   3. Angina instável ou infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses antes de assinar a ICF
   4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%
   5. Hipertensão mal controlada (conforme determinado pelo investigador)

   6. Arritmias clinicamente significativas ou aqueles que exigem tratamento antiarrítmico, incluindo:

      • Taquicardia ventricular persistente
      • Fibrilação ventricular
      • Torsades de pondeses
      • Bloco de ramificação de pacote esquerdo completo
6. História de hipersensibilidade grave ou alergia a qualquer componente do medicamento do estudo.
7. Recebimento de qualquer terapia medicamentosa de investigação ou outra terapia antitumoral sistêmica dentro de 4 semanas antes da aférese (ou 5 meia-vida do medicamento, o que for mais longo, conforme determinado pelo investigador).
8. Recebimento de radioterapia extensa dentro de 4 semanas antes da assinatura da ICF, exceto pela radioterapia paliativa para lesões não-alvo dentro de 2 semanas antes de assinar a ICF ou como esperado durante o estudo.
9. Toxicidade não resolvida da terapia antitumoral anterior que não retornou aos níveis de grau 1 ou da linha de base no momento da assinatura da ICF, exceto a perda de cabelo e a pigmentação (por NCI-CTCAE v5.0).

10. Requisito para corticosteróides sistêmicos ou outra terapia imunossupressora (≥10 mg/dia prednisona ou equivalente) dentro de 3 dias antes da afrese ou durante o período do estudo, exceto::

    1. Esteróides intranasais, inalados ou tópicos ou injeções de esteróides localizadas (por exemplo, injeções intra-articulares)
    2. Corticosteróides sistêmicos ≤10 mg/dia prednisona (ou dose fisiológica equivalente)
    3. Esteróides como profilaxia para reações alérgicas (por exemplo, pré-medicação antes da TC com contraste)
    4. Esteróides usados ​​para tratamento sintomático de reações relacionadas à transfusão
11. Cirurgia importante dentro de 4 semanas antes da assinatura da ICF (excluindo procedimentos de biópsia de rotina) ou uma grande cirurgia planejada durante o período do estudo.
12. História da infecção ativa da tuberculose dentro de 1 ano antes da assinatura da ICF, exceto por indivíduos com histórico de tuberculose há mais de 1 ano, desde que o investigador determine que não há evidências de tuberculose ativa.

13. História de outras neoplasias primárias dentro de 5 anos antes de assinar a ICF, exceto::

    1. Carcinoma adequadamente tratado in situ do colo do útero
    2. Carcinoma de células basais localizado ou carcinoma de células escamosas da pele
14. Recebimento de vacinas com atenuação ao vivo ou inativadas dentro de 4 semanas antes de assinar a ICF ou a vacinação planejada durante o período de triagem.
15. Qualquer outra condição ou complicação que, no julgamento do investigador, possa afetar a adesão ao protocolo do estudo ou tornar o sujeito inadequado para a participação.
16. Gravidez ou lactação.