Nanobody-basert CD19/CD22 Tandem Dual CAR-T-terapi for R/R B-ALL (Phase I/II)

Inkluderingskriterier:

Emnet eller deres juridisk autoriserte representant (Guardian) forstår studien og signerer frivillig det informerte samtykkeskjemaet (ICF).

Mann eller kvinne, i alderen 3 til 65 år på tidspunktet for signering av ICF (inkludert avskjæringsverdiene).

Forventet overlevelse på minst 12 uker. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus på 0-2 på tidspunktet for signering av ICF.

På tidspunktet for signering av ICF, må pasienten diagnostiseres med R/R B-ALL og oppfylle følgende kriterier:

1. Benmargsmorfologisk undersøkelse ved screening viser> 5% sprengninger i benmargen, og/eller cerebrospinalvæske (CSF) analyse oppdager leukemiske celler, og/eller tilstedeværelsen av målbare ekstramedullære lesjoner, definert som:

   Enhver lymfeknute eller masse med en aksial diameter> 1,5 cm hvilken som helst ekstranodal lesjon med en aksial diameter> 1,0 cm

2. Flowcytometri bekrefter CD19 eller CD22 positivitet i tumorceller fra benmarg, perifert blod eller cerebrospinalvæske, eller patologi bekrefter CD19 eller CD22 positivitet i lymfeknuter/masser eller ekstranodale lesjoner.

Tilstrekkelig organfunksjon, oppfyller følgende laboratoriekriterier:

1. Leverfunksjon:

   Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤5 × øvre grense for normal (ULN) Totalt bilirubin ≤2 × ULN

2. Nyrefunksjon:

Voksne: Serumkreatininklarering ≥60 ml/min (ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen) eller kreatinin ≤1,5 ​​× ULN

Barn: Serumkreatininnivåer må ikke overstige følgende verdier:

10-13 år: ≤1,2 mg/dl hanner 13-16 år: ≤1,5 ​​mg/dl kvinner ≥13 år: ≤1,4 mg/dl hanner ≥16 år: ≤1,7 mg/dL blodoksygenmetning (Spo₂)> 92% på romluft. Fruktbare mannlige og kvinnelige personer med reproduksjonspotensial må gå med på å bruke effektiv prevensjon fra tidspunktet for informert samtykke inntil 2 år etter administrering av studiemedisinen.

Kvinner med fertilpåvirkende potensial (WOCBP) inkluderer premenopausale kvinner og de innen 2 år etter menopause.

Det kreves en negativ graviditetstest for blod for alle kvinnelige deltakere med fertilpåvirkende potensial ved screening.

Eksklusjonskriterier:

Fag som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studien:

1. History of Central Nervous System (CNS) sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til:

   • Epilepsi
   • Lammelse
   • Afasi
   • Hjerneslag
   • Alvorlig hjerneskade
   • Demens
   • Parkinsons sykdom
   • Nevropati

2. Historie om autoimmune sykdommer som krever systemisk immunsuppressiv terapi innen 2 år før signering av ICF, inkludert, men ikke begrenset til:

   • Crohns sykdom
   • Revmatoid artritt
   • Systemisk lupus erythematosus (SLE)
   • Systemisk sklerose
   • Inflammatorisk tarmsykdom (IBD)
   • Vaskulitt
   • Psoriasis
3. Tilstedeværelse av enhver ukontrollert aktiv infeksjon på tidspunktet for signering av ICF eller innen 4 uker før aferese som krever antibiotika, antiviral eller soppdrepende behandling.

4. Positive virologiske eller smittsomme sykdommer, inkludert:

   • Hepatitt B-virus (HBV): Personer med positiv HBSAg eller HBCAB-positivt ved screening må ha uoppdagelig HBV-DNA i perifert blod for å være kvalifisert; Ellers bør de utelukkes.
   • Hepatitt C -virus (HCV): Personer med positive HCV -antistoffer og påvisbar HCV RNA bør utelukkes.
   • Menneskelig immunsviktvirus (HIV) antistoff-positive personer bør utelukkes.
   • Cytomegalovirus (CMV) DNA-test-positive forsøkspersoner bør utelukkes.
   • Epstein-Barr-virus (EBV) DNA-test-positive personer bør utelukkes.
   • Positive serologiske eller uspesifikke antistoffer for Treponema pallidum (syfilis).

5. Klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noe av følgende:

   1. QTC -intervall ≥480 ms (Fridericia korreksjonsformel)
   2. New York Heart Association (NYHA) klasse II eller høyere hjertesvikt
   3. Ustabil angina eller akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før signering av ICF
   4. Venstre ventrikkelutviklingsfraksjon (LVEF) <50%
   5. Dårlig kontrollert hypertensjon (som bestemt av etterforskeren)

   6. Klinisk signifikante arytmier eller de som krever antiarytmisk behandling, inkludert:

      • Vedvarende ventrikulær takykardi
      • Ventrikulær fibrillering
      • Torsades de peker
      • Komplett grenblokk for venstre bunt
6. Historie med alvorlig overfølsomhet eller allergi mot komponenter i studiemedisinen.
7. Mottak av all undersøkelsesmedisinbehandling eller annen systemisk antitumorterapi innen 4 uker før aferese (eller 5 halveringstid av stoffet, avhengig av hva som er lengre, som bestemt av etterforskeren).
8. Mottak av omfattende strålebehandling innen 4 uker før signering av ICF, bortsett fra palliativ strålebehandling for ikke-mållesjoner innen 2 uker før signering av ICF eller som forventet under studien.
9. Uløst toksisitet fra tidligere antitumorterapi som ikke har kommet tilbake til grad 1 eller baseline nivåer på tidspunktet for signering av ICF, bortsett fra hårtap og pigmentering (per NCI-CTCAE v5.0).

10. Krav til systemiske kortikosteroider eller annen immunsuppressiv terapi (≥10 mg/dag prednison eller ekvivalent) innen 3 dager før aferese eller i løpet av studieperioden, bortsett fra:

    1. Intranasal, inhalert eller aktuelle steroider, eller lokaliserte steroidinjeksjoner (f.eks. Intra-artikulære injeksjoner)
    2. Systemiske kortikosteroider ≤10 mg/dag prednison (eller tilsvarende fysiologisk dose)
    3. Steroider som profylakse for allergiske reaksjoner (f.eks. Formedisinering før kontrastforbedret CT)
    4. Steroider brukt til symptomatisk behandling av transfusjonsrelaterte reaksjoner
11. Større operasjoner innen 4 uker før signering av ICF (unntatt rutinemessige biopsiprosedyrer) eller planlagt større operasjoner i løpet av studieperioden.
12. Historie med aktiv tuberkuloseinfeksjon innen 1 år før signering av ICF, bortsett fra personer med en historie med tuberkulose for mer enn 1 år siden, forutsatt at etterforskeren bestemmer at det ikke er bevis på aktiv tuberkulose.

13. Historien om andre primære maligniteter innen 5 år før signering av ICF, bortsett fra:

    1. Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ av livmorhalsen
    2. Lokalisert basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden
14. Mottak av live-dempet eller inaktiverte vaksiner innen 4 uker før signering av ICF eller planlagt vaksinasjon i løpet av screeningsperioden.
15. Enhver annen tilstand eller komplikasjon som etter etterforskerens dom kan påvirke overholdelsen av studieprotokollen eller gjøre emnet uegnet for deltakelse.
16. Graviditet eller amming.