Terapia a doppia T CD19/CD22 a base di nanobody CD19/CD22 per R/R B-ALL (Phase I/II)

Criteri di inclusione:

L'argomento o il loro rappresentante legalmente autorizzato (Guardian) comprende lo studio e firma volontariamente il modulo di consenso informato (ICF).

Maschio o femmina, dai 3 ai 65 anni al momento della firma dell'ICF (compreso i valori di taglio).

Sopravvivenza prevista di almeno 12 settimane. Lo stato di performance del gruppo Oncology Cooperative Oncology (ECOG) dell'Eastern al momento della firma dell'ICF.

Al momento della firma dell'ICF, al paziente deve essere diagnosticato con R/R B-All e soddisfare i seguenti criteri:

1. L'esame morfologico del midollo osseo allo screening mostra esplosioni> 5% nel midollo osseo e/o analisi del liquido cerebrospinale (CSF) rileva le cellule leucemiche e/o la presenza di lesioni extramidollari misurabili, definite come: definite come:

   Qualsiasi linfonodo o massa con diametro assiale> 1,5 cm qualsiasi lesione extranodale con diametro assiale> 1,0 cm

2. La citometria a flusso conferma la positività CD19 o CD22 nelle cellule tumorali dal midollo osseo, nel sangue periferico o nel liquido cerebrospinale o la patologia conferma la positività CD19 o CD22 nei linfonodi/masse o lesioni extranodali.

Funzione di organi adeguati, soddisfacendo i seguenti criteri di laboratorio:

1. Funzione epatica:

   Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤5 × limite superiore della bilirubina totale normale (Uln) ≤2 × Uln

2. Funzione renale:

Adulti: sierica clearance della creatinina ≥60 ml/min (usando la formula Cockcroft-Gault) o creatinina ≤1,5 ​​× Uln

Bambini: i livelli sierici di creatinina non devono superare i seguenti valori:

10-13 anni: ≤1,2 mg/dl maschi 13-16 anni: ≤1,5 ​​mg/dl femmine ≥13 anni: ≤1,4 mg/dl ≥16 anni: ≤1,7 mg/dl saturazione di ossigeno nel sangue (Spo₂)> 92% sull'aria ambiente. Fertile soggetti maschi e femmine di potenziale riproduttivo devono concordare di utilizzare una contraccezione efficace dal momento del consenso informato fino a 2 anni dopo la somministrazione del farmaco dello studio.

Le donne del potenziale di gravidanza (WOCBP) includono donne in premenopausa e quelle entro 2 anni dopo la menopausa.

È necessario un test negativo di gravidanza nel sangue per tutte le donne partecipanti al potenziale di gravidanza allo screening.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Storia delle malattie del sistema nervoso centrale (CNS), inclusi ma non limitati a:

   • Epilessia
   • Paralisi
   • Afasia
   • Colpo
   • Grave lesione cerebrale
   • Demenza
   • La malattia di Parkinson
   • Neuropatia

2. Storia delle malattie autoimmuni che richiedono una terapia immunosoppressiva sistemica entro 2 anni prima di firmare l'ICF, incluso ma non limitato a:

   • La malattia di Crohn
   • Artrite reumatoide
   • Lupus eritematoso sistemico (LES)
   • Sclerosi sistemica
   • Malattia intestinale infiammatoria (IBD)
   • Vasculite
   • Psoriasi
3. Presenza di qualsiasi infezione attiva non controllata al momento della firma dell'ICF o entro 4 settimane prima dell'aferesi che richiede un trattamento antibiotico, antivirale o antifungino.

4. Marcatori virologici o infettivi positivi, incluso:

   • Virus dell'epatite B (HBV): i soggetti con HBSAG positivo o HBCAB-positivi allo screening devono avere un DNA HBV non rilevabile nel sangue periferico per essere ammissibili; Altrimenti, dovrebbero essere esclusi.
   • Virus dell'epatite C (HCV): i soggetti con anticorpi HCV positivi e l'RNA di HCV rilevabile dovrebbero essere esclusi.
   • I soggetti anticorpi positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) dovrebbero essere esclusi.
   • I soggetti positivi al test del DNA di citomegalovirus (CMV) devono essere esclusi.
   • Il virus Epstein-Barr (EBV) è necessario escludere i soggetti positivi al DNA.
   • Anticorpi sierologici o non specifici positivi per Treponema pallidum (sifilide).

5. Malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse una delle seguenti:

   1. Intervallo QTC ≥480 ms (formula di correzione della fridericia)
   2. New York Heart Association (NYHA) Classe II o Insufficienza cardiaca superiore
   3. Angina instabile o infarto miocardico acuto entro 6 mesi prima di firmare l'ICF
   4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%
   5. Ipertensione scarsamente controllata (come determinato dall'investigatore)

   6. Aritmie clinicamente significative o quelle che richiedono un trattamento antiaritmico, tra cui:

      • Tachicardia ventricolare persistente
      • Fibrillazione ventricolare
      • Torsades de Pointes
      • Completa il blocco di ramo del pacchetto sinistro
6. Storia di grave ipersensibilità o allergia a qualsiasi componente del farmaco di studio.
7. Ricevuta di qualsiasi terapia farmacologica studiativa o altra terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane prima dell'aferesi (o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più lunga, come determinato dallo investigatore).
8. Ricevuta di una vasta radioterapia entro 4 settimane prima della firma dell'ICF, ad eccezione della radioterapia palliativa per lesioni non bersaglio entro 2 settimane prima di firmare l'ICF o come previsto durante lo studio.
9. Tossicità irrisolta dalla precedente terapia antitumorale che non è tornata ai livelli di grado 1 o al basale al momento della firma dell'ICF, ad eccezione della perdita di capelli e della pigmentazione (per NCI-CTCAE V5.0).

10. Requisito per corticosteroidi sistemici o altra terapia immunosoppressiva (≥10 mg/giorno di prednisone o equivalente) entro 3 giorni prima dell'aferesi o durante il periodo di studio, ad eccezione di:

    1. Steroidi intranasali, inalati o topici o iniezioni di steroidi localizzate (ad es. Iniezioni intra-articolari)
    2. Corticosteroidi sistemici ≤10 mg/giorno Prednisone (o dose fisiologica equivalente)
    3. Steroidi come profilassi per reazioni allergiche (ad es. Pre-medicazione prima della TC potenziata dal contrasto)
    4. Steroidi utilizzati per il trattamento sintomatico delle reazioni correlate alla trasfusione
11. La chirurgia principale entro 4 settimane prima di firmare l'ICF (escluse le procedure di biopsia di routine) o un intervento chirurgico previsto durante il periodo di studio.
12. Storia di infezione da tubercolosi attiva entro 1 anno prima della firma dell'ICF, ad eccezione dei soggetti con una storia di tubercolosi più di 1 anno fa, a condizione che lo investigatore non vi sia prove di tubercolosi attiva.

13. Storia di altre neoplasie primarie entro 5 anni prima della firma dell'ICF, ad eccezione di:

    1. Carcinoma adeguatamente trattato in situ della cervice
    2. Carcinoma a cellule basali localizzata o carcinoma a cellule squamose della pelle
14. Ricevuta di vaccini a livello live o inattivato entro 4 settimane prima di firmare l'ICF o la vaccinazione pianificata durante il periodo di screening.
15. Qualsiasi altra condizione o complicazione che, a giudizio dell'investigatore, può influire sull'adesione al protocollo di studio o rendere il soggetto inadatto alla partecipazione.
16. Gravidanza o lattazione.