Thérapie Dual Car-T à double car-T à base de Nanobody CD19 / CD22 pour R / R B-ALL (Phase I/II)

Critères d'inclusion:

Le sujet ou leur représentant légalement autorisé (Guardian) comprend l'étude et signe volontairement le formulaire de consentement éclairé (ICF).

Homme ou femme, âgé de 3 à 65 ans au moment de la signature de l'ICF (y compris les valeurs de coupure).

Survie attendue d'au moins 12 semaines. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0-2 au moment de la signature de l'ICF.

Au moment de la signature de l'ICF, le patient doit être diagnostiqué avec R / R B-ALL et répondre aux critères suivants:

1. L'examen morphologique de la moelle osseuse lors du dépistage montre> 5% de souffle dans la moelle osseuse, et / ou l'analyse du liquide céphalo-rachidien (CSF) détecte les cellules leucémiques, et / ou la présence de lésions extramédullaires mesurables, définies comme:

   Tout ganglion lymphatique ou masse avec un diamètre axial> 1,5 cm toute lésion extranodale avec un diamètre axial> 1,0 cm

2. La cytométrie en flux confirme la positivité CD19 ou CD22 dans les cellules tumorales de la moelle osseuse, du sang périphérique ou du liquide céphalo-rachidien, ou la pathologie confirme la positivité CD19 ou CD22 dans les ganglions lymphatiques / masses ou les lésions extranodales.

Fonction d'organe adéquate, répondant aux critères de laboratoire suivants:

1. Fonction du foie:

   L'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine aminotransférase (ALT) ≤5 × Limite supérieure de la bilirubine totale normale (uln) ≤2 × uln

2. Fonction rénale:

Adultes: Déclai de créatinine sérique ≥60 ml / min (en utilisant la formule Cockcroft-Gault) ou la créatinine ≤1,5 ​​× uln

Enfants: les taux de créatinine sérique ne doivent pas dépasser les valeurs suivantes:

10-13 ans: ≤1,2 mg / dL mâles 13-16 ans: ≤ 1,5 mg / dL femelles ≥13 ans: ≤1,4 mg / dL mâles ≥16 ans: ≤1,7 mg / dl saturation dans l'oxygène dans le sang (spo₂)> 92% sur l'air de la pièce. Les sujets fertiles masculins et féminins de potentiel reproducteur doivent convenir d'utiliser une contraception efficace à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 2 ans après l'administration du médicament à l'étude.

Les femmes de potentiel de procréation (WOCBP) comprennent des femmes préménopausées et celles dans les 2 ans après la ménopause.

Un test de grossesse sanguine négatif est nécessaire pour toutes les participantes aux potentiels de procréation au dépistage.

Critères d'exclusion:

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude:

1. Histoire des maladies du système nerveux central (SNC), y compris, mais sans s'y limiter:

   • Épilepsie
   • Paralysie
   • Aphasie
   • Accident vasculaire cérébral
   • Lésion cérébrale sévère
   • Démence
   • Maladie de Parkinson
   • Neuropathie

2. Antécédents de maladies auto-immunes nécessitant une thérapie immunosuppressive systémique dans les 2 ans avant de signer l'ICF, y compris, mais sans s'y limiter:

   • La maladie de Crohn
   • Polyarthrite rhumatoïde
   • Lupus érythémateux (LED)
   • Sclérose systémique
   • Maladie inflammatoire de l'intestin (MII)
   • Vascularite
   • Psoriasis
3. Présence de toute infection active non contrôlée au moment de la signature de l'ICF ou dans les 4 semaines précédant l'aphérèse qui nécessite un traitement antibiotique, antiviral ou antifongique.

4. Marqueurs de maladies virologiques ou infectieuses positives, notamment:

   • Virus de l'hépatite B (VHB): les sujets avec du HBSAG positif ou de l'HBCAB positif au dépistage doivent avoir l'ADN du VHB indétectable dans le sang périphérique pour être éligible; Sinon, ils devraient être exclus.
   • Virus de l'hépatite C (VHC): les sujets présentant des anticorps positifs du VHC et l'ARN du VHC détectable doivent être exclus.
   • Les sujets anticorps positifs sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) doivent être exclus.
   • Les sujets de test ADN cytomégalovirus (CMV) doivent être exclus.
   • Les sujets de test ADN Epstein-Barr (EBV) doivent être exclus.
   • Anticorps sérologiques ou non spécifiques positifs pour le treponema pallidum (syphilis).

5. Maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris l'une des éléments suivants:

   1. Intervalle QTC ≥480 ms (formule de correction de Fridericia)
   2. New York Heart Association (NYHA) Classe II ou insuffisance cardiaque supérieure
   3. Poitrine instable ou infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant la signature de l'ICF
   4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) <50%
   5. Hypertension mal contrôlée (telle que déterminée par l'enquêteur)

   6. Arythmies cliniquement significatives ou celles nécessitant un traitement antiarythmique, notamment:

      • Tachycardie ventriculaire persistante
      • Fibrillation ventriculaire
      • Torsades de pointes
      • Bloc de branche de faisceau de gauche complet
6. Antécédents d'hypersensibilité sévère ou d'allergie à toutes les composantes du médicament d'étude.
7. Réception de toute thérapie médicamenteuse recherchée ou autre thérapie antitumorale systémique dans les 4 semaines avant l'aphérèse (ou 5 demi-vies du médicament, la plus longue, comme déterminé par l'investigateur).
8. Réception d'une radiothérapie approfondie dans les 4 semaines précédant la signature de l'ICF, à l'exception de la radiothérapie palliative pour les lésions non cibles dans les 2 semaines avant de signer l'ICF ou comme prévu pendant l'étude.
9. Toxicité non résolue de la thérapie antitumorale antérieure qui n'est pas revenue aux niveaux de grade 1 ou de référence au moment de la signature de l'ICF, à l'exception de la perte de cheveux et de la pigmentation (par NCI-CACAE v5.0).

10. Besoin de corticostéroïdes systémiques ou autre thérapie immunosuppressive (≥ 10 mg / prednisone jour ou équivalent) dans les 3 jours précédant l'aphérèse ou pendant la période d'étude, sauf pour:

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés ou topiques, ou injections de stéroïdes localisées (par exemple, injections intra-articulaires)
    2. Corticostéroïdes systémiques ≤ 10 mg / jour de prednisone (ou dose physiologique équivalente)
    3. Les stéroïdes comme prophylaxie pour les réactions allergiques (par exemple, la pré-médication avant CT à contraste amélioré)
    4. Stéroïdes utilisés pour le traitement symptomatique des réactions liées à la transfusion
11. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la signature de l'ICF (excluant les procédures de biopsie de routine) ou une chirurgie majeure prévue pendant la période d'étude.
12. Antécédents d'infection active à la tuberculose dans l'année précédant la signature de l'ICF, à l'exception des sujets ayant des antécédents de tuberculose il y a plus d'un an, à condition que l'enquêteur détermine qu'il n'y a aucune preuve de tuberculose active.

13. Histoire des autres tumeurs malignes primaires dans les 5 ans avant de signer l'ICF, à l'exception de:

    1. Carcinome traité de manière adéquate in situ du col de l'utérus
    2. Carcinome basal localisé ou carcinome épidermoïde de la peau
14. Réception des vaccins atténués ou inactivés dans les 4 semaines avant de signer l'ICF ou la vaccination prévue pendant la période de dépistage.
15. Toute autre condition ou complication qui, dans le jugement de l'investigateur, peut affecter l'adhésion au protocole d'étude ou rendre le sujet inadapté à la participation.
16. Grossesse ou lactation.