一项评估口服YR011片剂在健康受试者中的首次人体单次和多次给药研究。 (SAD MAD)
一项首次人体、随机、双盲、安慰剂对照、单次给药递增（SAD）和多次给药递增（MAD）研究，旨在评估健康受试者口服YR011后的安全性、耐受性和药代动力学。
这是一项由杭州宜瑞医药技术有限公司发起的I期临床试验（方案编号：YR-011-B01），重点关注新型口服小分子药物YR011（活性成分：PA032，一种Kv1.3通道阻滞剂）。 该试验旨在评估YR011在健康成年参与者中的安全性、耐受性和药代动力学（PK），并确定II期研究的推荐剂量（针对溃疡性结肠炎等炎症性肠病）。
试验分为两个阶段：单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD），总计约64名参与者（每阶段32名）。 参与者按阶段分为4个队列（每队列8人），以6:2的比例随机分配，以双盲方式接受YR011或安慰剂。 在SAD阶段，测试4个剂量水平（30mg、100mg、200-300mg、600-800mg），作为空腹条件下的单次口服剂量；在MAD阶段，给予4个剂量水平（20mg、50mg、100-150mg、300-400mg），每日两次，持续7天，外加第8天的一次额外剂量。
关键程序包括筛选（入组前最多28天）、基线评估、给药和随访（SAD为7天，MAD为14天）。 安全性是主要终点（通过治疗相关不良事件测量），次要终点包括PK参数（如血浆浓度、半衰期）和剂量累积。 符合条件的参与者年龄为18-60岁，健康状况良好，并能遵守试验程序；排除患有重大疾病、药物过敏或近期使用药物者。
试验遵循ICH-GCP和FDA法规，由安全审查委员会监督剂量递增和安全性监测。 所有数据通过电子病例报告表（eCRF）收集并保密保存。
研究概览
详细说明
这是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅰ期研究。 目的是研究健康成年受试者在口服单次和多次递增剂量后，YR011的安全性、耐受性、药代动力学（PK）以及推荐用于Ⅱ期研究的剂量。
本研究包括2个阶段：
阶段1（SAD）：
计划在4个队列中招募约32名符合条件的健康受试者。 将研究至少4个队列，每个队列约8名受试者。 受试者将以6:2的比例随机接受YR011或安慰剂，采用双盲方式，即每个队列的8名受试者中，6名随机接受活性药物，2名随机接受安慰剂。 每个队列将采用哨兵给药（1名受试者接受YR011，1名接受安慰剂），以确保在向队列内其余受试者施用YR011或安慰剂前，有充分的安全性和耐受性评估。 经安全审查委员会（SRC）对哨兵组给药后24小时的安全性和耐受性数据进行盲审后，如果哨兵受试者的不良事件（AE）情况被认为可接受，每个队列的其余6名受试者方可给药。
计划设置四个剂量水平：30mg、100mg、200~300mg之间的选定剂量，以及600~800mg之间的选定剂量。 然而，如果SRC根据先前队列的安全性确认决定，可能会进一步研究一个指定剂量的额外队列。 只有在SRC审查前一剂量水平的安全性数据后，才能研究下一剂量水平。 每位受试者将在空腹条件下单次给药。
药代动力学血样将在给药后48小时内采集。 受试者将在第-1天入住临床单元，留在临床单元直至第3天给药后48小时（过夜3晚），并在给药后7天返回进行随访。
递增剂量的调整将基于以下规则：
剂量递增将从最低剂量开始，按计划递增顺序进行。 在所有受试者接受前一剂量药物后，研究者和申办者将决定是否递增至下一剂量水平。 在每个受试者剂量组中，如果1/2或更多受试者经历2级或以上不良事件（AE，无论AE是否与研究药物相关），或1/3或更多受试者经历3级或以上AE（无论AE是否与研究药物相关），或一名或更多受试者经历严重不良事件（SAE，无论AE是否与研究药物相关），剂量递增将终止。
阶段1（SAD）完成后，申办者将决定是否进行阶段2（MAD）、暂停研究进行中期分析或终止研究。
阶段2（MAD）：
将在4个队列中招募约32名符合条件的健康受试者。 每个队列包括8名受试者。 受试者将以6:2的比例随机接受YR011或安慰剂，采用双盲方式，即每个队列的8名受试者中，6名随机接受活性药物，2名随机接受安慰剂。 与单次给药方案不同，多次给药方案不需要在队列内进行哨兵给药。
计划设置四个剂量水平：20mg、50mg、100mg~150mg之间的选定剂量以及300mg~400mg之间的选定剂量，由SRC决定，每日口服两次，持续7天，第8天再给药一次，随后是7天的给药后随访期，均在空腹条件下进行。 然而，剂量和给药方法可能会根据阶段1的结果和阶段2的任何新发现进行调整。药代动力学血样将在给药后48小时内采集。 受试者将在第-1天入住临床单元，留在临床单元直至第10天（过夜10晚），并在给药后7天返回进行随访。
递增剂量的调整将基于以下规则：
剂量递增将从最低剂量开始，按计划递增顺序进行。 在所有受试者接受前一剂量药物后，研究者和申办者将决定是否递增至下一剂量水平。 在每个受试者剂量组中，如果1/2或更多受试者经历2级或以上不良事件（AE，无论AE是否与研究药物相关），或1/3或更多受试者经历3级或以上AE（无论AE是否与研究药物相关），或一名或更多受试者经历严重不良事件（SAE，无论AE是否与研究药物相关），剂量递增将终止。 安全审查委员会（SRC） SRC将由独立的、具备相关专业知识（通过教育、培训和经验证明能胜任各自任务）的个人组成，不直接参与研究实施，以公正审查试验中出现的的安全性数据，并协助告知剂量递增决策。
药代动力学专家和其他相关专家可根据需要参与。 SRC将负责持续审查安全性、耐受性、临床实验室结果以及可用的PK数据，并决定：
1) 在单次给药队列中，是否递增至下一个计划队列或替代剂量水平（例如，较低、中间或较高）（基于对可用数据的审查，包括当前队列每位受试者给药后至少48小时的安全性数据和临床实验室结果）；2) 在多次给药队列中，是否递增至下一个计划队列或替代剂量水平（例如，较低、中间或较高）（基于对可用数据的审查，包括当前队列每位受试者末次给药后至少48小时的安全性数据）；3) 在单次或多次给药研究中是否增加额外的剂量队列。
4) 决定MAD队列中是否需要哨兵受试者。 此外，如果≥2名用药受试者出现相同或相似的中度强度AE，或如果1名受试者出现可能或很可能与研究药物给药相关的严重或严重AE，将暂停进一步给药，直至SRC调查这些事件。 基于此评估，SRC将确定研究是否应终止或继续，以及是否需要修改计划剂量水平和/或实施额外的安全性监测。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Kevin Wei
- 电话号码：+86-751-86989512
- 邮箱：kai.wei@yirui-pharma.com
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
接受健康志愿者
描述
入选标准：
符合以下所有标准的参与者可被纳入本研究：
- 根据当地所有法律要求获得参与者的书面知情同意书。
- 参与者为年龄在18至60岁（含）之间的男性或女性。
- 体重指数（BMI）介于18-32 kg/m²（含）之间，且体重低于120 kg。
- 男性在试验期间及末次研究药物给药后3个月内必须使用避孕套或保持禁欲。且生育能力正常的男性的女性伴侣在研究期间不得尝试怀孕。
- 具有生育潜力的女性参与者必须在给药前建立高效避孕方法（推荐的避孕方法包括：植入式避孕药（如Implanon®）、注射式避孕药（如Depo-Provera®）、插入式避孕药（如NuvaRing®）、Mirena®（左炔诺孕酮宫内节育系统）、复方口服避孕药或仅含孕激素的避孕药、Evra®贴片、宫内节育器（如ParaGard®、铜T）或女性绝育术、男性绝育术。推荐的避孕方法必须在筛选前至少3周开始使用（即确保避孕方法已生效）。），并在给药前至末次给药后3个月内持续使用，同时男性伴侣在试验期间及末次给药后3个月内使用避孕套。
- 通过病史、体格检查、安全性实验室检查及其他评估确定，无任何可能对参与者安全性或研究完整性产生不利影响的临床相关疾病或病症。
- 参与者必须愿意并能够遵守预定的访视、治疗计划、实验室检查及其他研究程序。无其他肠道疾病，如肠易激综合征及任何感染引起的急性腹泻。
排除标准：
若参与者符合以下任一标准，则不能入选本临床试验：
- 孕妇或哺乳期妇女。
- 存在吞咽困难的参与者。
- 筛选前4周内需接受肠外抗生素治疗的严重感染，例如败血症或严重肺炎。
- 筛选前6个月内存在任何临床相关病症，例如脑卒中、心肌梗死、心力衰竭、不稳定型心绞痛及严重心率异常。
- 筛选前6个月内有胃肠道、肝脏或肾脏疾病史或现病史，或存在任何已知干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的其他病症。
- 参与者在筛选访视或住院登记日（第-1天）的卧位血压超出范围（收缩压90至140 mm Hg，舒张压40至90 mm Hg），经研究者酌情决定重复确认后仍超出范围。
- 存在任何肾功能损害或功能障碍（即估计肾小球滤过率（eGFR）<90 mL/min）。
- 存在肝功能损害：Child-Pugh A、B或C级和/或转氨酶水平超出正常上限（即血清胆红素≥1.5×正常上限（ULN），ALT或AST水平> ULN）。
- 在筛选访视时诊断为糖尿病，无论控制程度如何。
- 甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退。
- 5年内患有恶性肿瘤，但已成功治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外。
- 筛选前6个月内进行过任何大手术。
- 参与者在筛选时HBV（HBsAg阳性）、HCV（抗-HCV阳性）或人类免疫缺陷病毒I和II（抗-HIV I/II阳性）、梅毒螺旋体抗体（抗-TP阳性）检测结果呈阳性。
- 存在先天性或获得性免疫系统缺陷的参与者。
- 参与者在筛选访视或住院登记日（第-1天）的静息心率超出40至100 bpm范围，经研究者酌情决定重复确认后仍超出范围。
- 参与者在筛选或住院登记日（第-1天）的（CS）心电图异常。任何（NCS）心电图异常的参与者入选必须经研究者或具备医学资质的副研究者批准并签名记录。
- 参与者在筛选访视或住院登记日（第-1天）使用Fridericia校正法（QTcF）的QT间期>450 ms（男性）或>470 ms（女性），或PR间期超出120至220 ms范围，经一次重复测试确认；或有尖端扭转型室性心动过速的风险因素史（例如心力衰竭、低钾血症、长QT综合征家族史）；或使用延长QT/QTc间期的合并用药。
- 参与者有重大精神疾病史或目前正接受精神疾病治疗；参与者既往有癫痫发作或惊厥史（终生，热性惊厥除外），包括失神发作。
- 研究药物给药前14天或5个半衰期（以较长者为准）内服用过任何合并用药（包括非处方药，如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、草药【包括传统中药产品】或膳食补充剂和止咳糖浆，以及需要处方的药物），或研究药物给药前30天内服用过圣约翰草。
- 研究药物给药前14天内当前使用治疗窗狭窄的CYP3A4、CYP3A5和CYP2C8的强抑制剂/诱导剂/底物。
- 参与者在筛选前1个月内或研究药物5个半衰期内（以较长者为准）接受过另一种研究药物、生物制剂或医疗器械治疗。
- 对PA032（活性物质）或任何辅料过敏。
- 参与者在筛选访视前1年内有药物滥用史或酒精滥用史（每周超过14单位，1单位=285 ml啤酒，或250 ml烈酒或125 ml葡萄酒），或不愿同意在整个研究期间戒除酒精和药物。
- 参与者经常使用含尼古丁产品（包括但不限于香烟、电子烟、烟斗、雪茄、咀嚼烟草、尼古丁贴片或尼古丁口香糖），或在住院登记日（第-1天）尿可替宁检测呈阳性。偶尔使用者可参加研究，但必须同意从筛选时起在整个研究期间避免使用。
- 参与者在筛选或住院登记日（第-1天）的滥用药物尿检结果呈阳性。
- 参与者在登记日（第-1天）的酒精呼气测试结果呈阳性。
- 参与者有CS神经系统、心血管、肺部、肝脏、造血系统疾病、肾脏、代谢、胃肠道、泌尿系统、免疫系统、内分泌疾病、严重过敏、全身过敏性皮疹（包括荨麻疹）、精神障碍、肝功能检查异常、肾功能检查异常或其他可能影响参与者参与能力或潜在混淆研究结果的异常证据。
- 参与者外周静脉通路不佳（定义为尝试置管失败超过三次）。
- 第1天前60天内捐献过血液或血浆。参与者在筛选前90天内接受过血液制品输注。
- 男性计划在研究期间及末次给药后3个月内捐献精子，或女性计划捐献卵子。
- 员工或员工的直系亲属。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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安慰剂比较：安慰剂
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本研究的安慰剂干预是一种匹配的口服片剂制剂，含有无药理活性的非活性成分（例如，微晶纤维素、乳糖等辅料）。
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有源比较器：YR011
试验组：参与者接受特定剂量的研究药物YR011。
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高选择性Kv1.3钾通道阻滞剂（活性成分：PA032）-口服片剂制剂，在空腹条件下以单次递增剂量或多次递增剂量（每日两次，持续7天，第8天额外给药一次）给药。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗期间出现的不良事件（TEAE）的发生率
大体时间：自随机化日期起至治疗后随访期最后日期，最长可达知情同意后44天。
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安全性评估将基于治疗期间及治疗后随访期内出现的治疗相关不良事件（TEAE）发生率
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自随机化日期起至治疗后随访期最后日期，最长可达知情同意后44天。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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YR011的血浆浓度
大体时间：从首次给药至末次给药的治疗期间（最长10天）
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在研究药物单次和多次给药前后不同时间点采集血样
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从首次给药至末次给药的治疗期间（最长10天）
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YR011的血浆峰浓度
大体时间：从首次给药到最后一次给药期间（最长10天）
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将在研究药物单次和多次给药前后的不同时间点采集血液样本，以评估YR011的Cmax
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从首次给药到最后一次给药期间（最长10天）
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YR011 的血浆浓度达峰时间
大体时间：从首次给药至末次给药的治疗期间（最长可达10天）
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将在研究药物单次和多次给药前后的不同时间点采集血样，以评估YR011的Tmax
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从首次给药至末次给药的治疗期间（最长可达10天）
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YR011的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）
大体时间：从首次给药到最后一次给药的治疗期间（最长10天）
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将在研究药物单次和多次给药前后的不同时间点采集血样，以评估YR011的AUC
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从首次给药到最后一次给药的治疗期间（最长10天）
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YR011的半衰期(T1/2)
大体时间：从首次给药至末次给药的治疗期间（最长10天）
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将在研究药物单次和多次给药前后的不同时间点采集血样，以评估YR011的T1/2
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从首次给药至末次给药的治疗期间（最长10天）
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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