Un Estudio Primero en Humanos SAD y MAD en Participantes Sanos para Evaluar las Tabletas Orales YR011. (SAD MAD)
Un Estudio de Primera vez en Humanos, Aleatorizado, Doble Ciego, Controlado con Placebo, SAD y MAD en Participantes Sanos para Evaluar la Seguridad, Tolerabilidad y Farmacocinética de YR011 tras la Administración Oral.
Este es un ensayo clínico de Fase I (número de protocolo: YR-011-B01) patrocinado por Hangzhou Yirui Pharmaceutical Technology Co., Ltd., que se centra en el nuevo fármaco oral de pequeña molécula YR011 (ingrediente activo: PA032, un bloqueador del canal Kv1.3). El ensayo tiene como objetivo evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética (PK) de YR011 en participantes adultos sanos, y determinar la dosis recomendada para los estudios de Fase II (dirigidos a enfermedades inflamatorias intestinales como la colitis ulcerosa).
El ensayo consta de dos etapas: Dosis Única Ascendente (SAD) y Dosis Múltiple Ascendente (MAD), con aproximadamente 64 participantes en total (32 por etapa). Los participantes se dividen en 4 cohortes por etapa (8 personas por cohorte), asignados aleatoriamente 6:2 para recibir YR011 o placebo de forma doble ciego. Para la etapa SAD, se prueban 4 niveles de dosis (30mg, 100mg, 200-300mg, 600-800mg) como dosis oral única en condiciones de ayuno; para la etapa MAD, se administran 4 niveles de dosis (20mg, 50mg, 100-150mg, 300-400mg) dos veces al día durante 7 días más una dosis adicional en el Día 8.
Los procedimientos clave incluyen cribado (hasta 28 días antes de la inscripción), evaluaciones basales, administración del fármaco y seguimiento (7 días para SAD, 14 días para MAD). La seguridad es el criterio de valoración principal (medido por eventos adversos relacionados con el tratamiento), con criterios de valoración secundarios que incluyen parámetros PK (por ejemplo, concentración plasmática, vida media) y acumulación de dosis. Los participantes elegibles tienen entre 18 y 60 años, están sanos y pueden cumplir con los procedimientos del ensayo; se excluyen aquellos con enfermedades importantes, alergias a fármacos o uso reciente de medicamentos.
El ensayo sigue las regulaciones ICH-GCP y de la FDA, con un Comité de Revisión de Seguridad supervisando la escalada de dosis y la monitorización de seguridad. Todos los datos se recopilan mediante formularios de informe de casos electrónicos (eCRF) y se mantienen confidenciales.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Este es un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase Ⅰ. El propósito es investigar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética (PK) de YR011 en participantes sanos adultos tras la administración oral de dosis únicas y múltiples ascendentes, y la dosis recomendada para utilizar en el estudio de fase Ⅱ.
Este estudio consta de 2 etapas:
Etapa 1 (SAD):
Se planea incluir aproximadamente 32 participantes sanos elegibles en 4 cohortes. Se estudiarán al menos 4 cohortes, con aproximadamente 8 participantes en cada cohorte. Los participantes se aleatorizarán en una proporción 6:2 para recibir YR011 o placebo de forma doble ciego, es decir, para 8 participantes en una cohorte, 6 participantes serán aleatorizados para recibir el fármaco activo y 2 participantes aleatorizados para recibir placebo. Se utilizará dosificación centinela (1 participante para recibir YR011 y 1 participante para recibir placebo) en cada cohorte para garantizar una evaluación adecuada de la seguridad y tolerabilidad antes de administrar YR011 o placebo al resto de los participantes dentro de la cohorte. Después de una revisión ciega por parte del Comité de Revisión de Seguridad (SRC) de los datos de seguridad y tolerabilidad a las 24 horas posteriores a la dosis del grupo centinela, los 6 participantes restantes de cada cohorte pueden ser dosificados, siempre que el perfil de eventos adversos (AE) en los participantes centinela se considere aceptable.
Se planean cuatro niveles de dosis de 30 mg, 100 mg, una dosis elegida entre 200~300 mg y una dosis elegida entre 600~800 mg. Sin embargo, puede estudiarse una cohorte adicional con una dosis designada si se confirma la seguridad en las cohortes anteriores, según lo decida el SRC. El siguiente nivel de dosis solo puede estudiarse después de que el SRC revise los datos de seguridad del nivel de dosis anterior. Para cada participante, el fármaco se administrará una vez en condiciones de ayuno.
Se recogerán muestras de sangre para farmacocinética hasta 48 horas después de la dosificación. Los participantes serán admitidos en la Unidad Clínica el Día -1, permanecerán en la Unidad Clínica hasta 48 horas después de la dosis en el Día 3 (3 estancias nocturnas), y regresarán 7 días después de la dosificación para una Visita de Seguimiento.
El ajuste de la dosis ascendente se basará en las siguientes reglas:
La escalada de dosis comenzará desde la dosis más baja y procederá en la secuencia ascendente planificada. Después de que todos los participantes hayan recibido la dosis anterior del fármaco, el investigador y el patrocinador decidirán si escalar al siguiente nivel de dosis. En cada grupo de dosis de participantes, si 1/2 o más participantes experimentan eventos adversos de grado 2 o superior (AEs, independientemente de la relación de los AEs con el fármaco del estudio), o 1/3 o más participantes experimentan AEs de grado 3 o superior (independientemente de la relación de los AEs con el fármaco del estudio), o uno o más participantes experimentan eventos adversos graves (SAEs, independientemente de la relación de los AEs con el fármaco del estudio), la escalada de dosis se terminará.
Después de completar la Etapa 1 (SAD), el patrocinador decidirá si proceder con la Etapa 2 (MAD), suspender el estudio para un análisis intermedio o terminar el estudio.
Etapa 2 (MAD):
Se incluirán aproximadamente 32 participantes sanos elegibles en 4 cohortes. Cada cohorte incluirá 8 participantes. Los participantes se aleatorizarán en una proporción 6:2 para recibir YR011 o placebo de forma doble ciego, es decir, para 8 participantes en una cohorte, 6 participantes serán aleatorizados para recibir el fármaco activo y 2 participantes aleatorizados para recibir placebo. A diferencia del régimen de dosis única, no se requiere dosificación centinela dentro de las cohortes en el régimen de dosis múltiple.
Se planean cuatro niveles de dosis de 20 mg, 50 mg, una dosis elegida entre 100 mg~150 mg y una dosis elegida entre 300 mg~400 mg, según lo decida el SRC, y se administrarán por vía oral dos veces al día durante 7 días, y una dosis más en el día 8, seguido de un período de seguimiento de 7 días después de la dosis en condiciones de ayuno. Sin embargo, la dosificación y el método de administración pueden modificarse según los hallazgos en la etapa 1 y cualquier nuevo hallazgo en la etapa 2. Se recogerán muestras de sangre para farmacocinética hasta 48 horas después de la dosificación. Los participantes serán admitidos en la Unidad Clínica el Día -1, permanecerán en la Unidad Clínica hasta el D10 (10 estancias nocturnas), y regresarán 7 días después de la dosificación para una Visita de Seguimiento.
El ajuste de la dosis ascendente se basará en las siguientes reglas:
La escalada de dosis comenzará desde la dosis más baja y procederá en la secuencia ascendente planificada. Después de que todos los participantes hayan recibido la dosis anterior del fármaco, el investigador y el patrocinador decidirán si escalar al siguiente nivel de dosis. En cada grupo de dosis de participantes, si 1/2 o más participantes experimentan eventos adversos de grado 2 o superior (AEs, independientemente de la relación de los AEs con el fármaco del estudio), o 1/3 o más participantes experimentan AEs de grado 3 o superior (independientemente de la relación de los AEs con el fármaco del estudio), o uno o más participantes experimentan eventos adversos graves (SAEs, independientemente de la relación de los AEs con el fármaco del estudio), la escalada de dosis se terminará. Comité de Revisión de Seguridad (SRC) El SRC estará compuesto por individuos independientes, expertos en la materia (calificados por educación, formación y experiencia para realizar sus respectivas tareas), no directamente involucrados en la conducción del estudio, para una revisión imparcial de los datos de seguridad emergentes del ensayo y para ayudar a informar las decisiones de escalada de dosis.
Un experto en farmacocinética y otros expertos en la materia pueden participar según sea necesario. El SRC será responsable de la revisión continua de la seguridad, tolerabilidad y resultados de laboratorio clínico, y los datos de PK disponibles, y decidirá:
1) Escalar a la siguiente cohorte planificada o niveles de dosis alternativos (por ejemplo, más bajos, intermedios o más altos) en cohortes de dosis única (basándose en una revisión de los datos disponibles, incluyendo al menos 48 horas de datos de seguridad posteriores a la dosis y resultados de laboratorio clínico de cada uno de los participantes en la cohorte actual); 2) Escalar a la siguiente cohorte planificada o niveles de dosis alternativos (por ejemplo, más bajos, intermedios o más altos) en cohortes de dosis múltiple (basándose en una revisión de los datos disponibles, incluyendo al menos 48 horas de datos de seguridad posteriores a la última dosis de cada uno de los participantes en la cohorte actual); 3) Añadir cohorte(s) de dosis adicional(es) en los estudios de dosis única o múltiple.
4) Decidir si se necesitan participantes centinela en las cohortes MAD. Además, si ≥ 2 sujetos en tratamiento desarrollan el mismo o similar AE de intensidad moderada o si 1 sujeto desarrolla un AE grave o serio que se considere posible o probablemente relacionado con la administración del fármaco del estudio, se suspenderá la dosificación adicional hasta que el SRC investigue los eventos. Basándose en esta evaluación, el SRC determinará si el estudio debe terminarse o continuarse y si se indica la modificación de los niveles de dosis planificados y/o la implementación de un monitoreo de seguridad adicional.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Kevin Wei
- Número de teléfono: +86-751-86989512
- Correo electrónico: kai.wei@yirui-pharma.com
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Los participantes que cumplan todos los siguientes criterios podrán ser incluidos en este estudio:
- Consentimiento informado por escrito obtenido del participante de conformidad con todos los requisitos legales locales.
- Participante de sexo masculino o femenino con edad comprendida entre 18 y 60 años (extremos incluidos).
- Índice de masa corporal (IMC) entre 18-32 kg/m² (extremos incluidos) y peso corporal inferior a 120 kg.
- Los hombres deben usar preservativo o permanecer abstinentes durante el ensayo y durante 3 meses después de su última dosis del medicamento del estudio. Y la pareja femenina de un hombre fértil no debe intentar quedar embarazada durante el estudio.
- Las participantes femeninas con potencial de gestación deben haber establecido un método anticonceptivo altamente efectivo (Los métodos anticonceptivos recomendados son: Implantable (por ejemplo, Implanon®), inyectable (por ejemplo, Depo-Provera®), insertable (por ejemplo, NuvaRing®), Mirena® (LNG-IUS), píldora anticonceptiva oral combinada o píldora de solo progestágeno, parche Evra®, dispositivo intrauterino (por ejemplo, ParaGard®, T de cobre) o esterilización femenina, esterilización masculina. Los métodos anticonceptivos recomendados deben haberse iniciado al menos 3 semanas antes del cribado (es decir, para asegurar que el método anticonceptivo haya surtido efecto).) antes de la dosificación y hasta 3 meses después de su última dosis, en combinación con el uso de preservativo por parte de la pareja masculina durante el ensayo y durante 3 meses después de la última dosis.
- Libre de cualquier enfermedad o afección clínicamente relevante que pueda afectar negativamente la seguridad del participante o la integridad del estudio, según lo determinado por antecedentes médicos, examen físico, pruebas de laboratorio de seguridad y otras evaluaciones.
- Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio. Sin otras enfermedades intestinales como el síndrome del intestino irritable y diarrea aguda por cualquier infección.
Criterios de exclusión:
Si los participantes cumplen alguno de los siguientes criterios, no podrán ser incluidos en este ensayo clínico:
- Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
- Participantes con disfagia.
- Infecciones graves que requieran tratamiento con antibióticos parenterales dentro de las 4 semanas previas al cribado, por ejemplo, sepsis o neumonía grave.
- Cualquier afección clínicamente relevante, por ejemplo, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, angina inestable y anomalías graves del ritmo cardíaco dentro de los 6 meses anteriores al cribado.
- Antecedentes o presencia (dentro de los 6 meses) de enfermedad gastrointestinal, hepática o renal o cualquier otra afección conocida que interfiera con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
- El participante tiene una presión arterial en decúbito fuera de los rangos de 90 a 140 mm Hg para la sistólica y 40 a 90 mm Hg para la diastólica, confirmada con repetición según criterio del investigador principal, en la Visita de Cribado o Ingreso Hospitalario (Día -1).
- Presencia de cualquier deterioro o disfunción renal (es decir, tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <90 mL/min).
- Presencia de insuficiencia hepática: Child-Pugh A, B o C y/o niveles de transaminasas fuera del límite superior normal (es decir, bilirrubina sérica ≥1.5× límite superior normal (LSN), niveles de ALT o AST > LSN).
- Diagnóstico de diabetes independientemente del grado de control en la visita de cribado.
- Hipertiroidismo o hipotiroidismo.
- Malignidad dentro de los 5 años, excepto carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino que haya sido tratado con éxito.
- Cualquier cirugía mayor dentro de los 6 meses previos al cribado.
- El participante tiene un resultado positivo en la prueba de VHB (HBsAg positivo), VHC (anti-VHC positivo) o virus de la inmunodeficiencia humana I y II (anti-VIH I/II positivo), anticuerpo de Treponema Pallidum (anti-TP positivo) en el cribado.
- Participantes con defectos innatos o adquiridos del sistema inmunitario.
- El participante tiene una frecuencia cardíaca en reposo fuera del rango de 40 a 100 lpm, confirmada con repetición según criterio del investigador principal, en la Visita de Cribado o Ingreso Hospitalario (Día -1).
- El participante tiene un ECG anormal (CS) en el Cribado o Ingreso Hospitalario (Día -1). La inclusión de cualquier participante con un ECG anormal (NCS) debe ser aprobada y documentada con firma por el Investigador o un subinvestigador médicamente cualificado.
- El participante tiene un intervalo QT con el método de corrección de Fridericia (QTcF) >450 ms (hombres) o >470 ms (mujeres) o PR fuera del rango de 120 a 220 ms, confirmado con una repetición de la prueba en la Visita de Cribado o Visita de Ingreso Hospitalario (Día -1); o antecedentes de factores de riesgo para Torsades de Pointes (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de Síndrome de QT Largo); o el uso de medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QTc.
- El participante tiene antecedentes de una enfermedad psiquiátrica mayor o actualmente recibe terapia para una afección psiquiátrica. El participante ha tenido previamente una convulsión o ataque (en toda la vida, excepto convulsiones febriles), incluida la ausencia típica.
- Tomado cualquier medicamento concomitante (incluidos medicamentos de venta libre como aspirina, paracetamol, ibuprofeno, productos a base de hierbas [incluidos productos medicinales tradicionales chinos] o suplementos dietéticos y jarabe para la tos, así como medicamentos que requieren receta) dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo), o hierba de San Juan dentro de los 30 días antes de la administración del fármaco del estudio.
- Uso actual de inhibidores/inductores/sustratos potentes de CYP3A4, CYP3A5 y CYP2C8 con un índice terapéutico estrecho dentro de los 14 días antes de la administración del fármaco del estudio.
- Los participantes fueron tratados con otro fármaco en investigación, agente biológico o dispositivo dentro de 1 mes del cribado, o 5 vidas medias del agente en investigación, lo que sea más largo.
- Hipersensibilidad a PA032 (sustancia activa) o a cualquiera de los excipientes.
- El participante tiene antecedentes de abuso de drogas o antecedentes de abuso de alcohol (más de 14 unidades/semana, 1 unidad = 285 ml de cerveza, o 250 ml de licor o 125 ml de vino) dentro de 1 año antes de la Visita de Cribado o no está dispuesto a acordar abstenerse de alcohol y drogas durante todo el estudio.
- Participante que consume regularmente productos que contienen nicotina (incluidos, entre otros, cigarrillos, cigarrillos electrónicos, pipas, puros, tabaco de mascar, parche de nicotina o chicle de nicotina) o una prueba de cotinina en orina positiva en el Ingreso Hospitalario (Día -1). Los consumidores ocasionales pueden participar pero deben acordar abstenerse desde el momento del Cribado durante la duración del estudio.
- El participante tiene un resultado positivo en orina para drogas de abuso en el Cribado o Ingreso Hospitalario (Día -1).
- El participante tiene un resultado positivo en la prueba de alcoholemia en el ingreso (Día -1).
- El participante tiene evidencia de enfermedad neurológica, cardiovascular, pulmonar, hepática, hematopoyética, renal, metabólica, gastrointestinal, urológica, inmunológica, endocrina, alergia grave, erupción cutánea alérgica de cuerpo completo (incluida urticaria), trastorno psiquiátrico, evidencia de pruebas de función hepática anormales, evidencia de pruebas de función renal anormales u otra anomalía que pueda afectar la capacidad del participante para participar o potencialmente confundir los resultados del estudio.
- El participante tiene un acceso venoso periférico deficiente (definido como más de tres intentos fallidos de canalización).
- Donación de sangre o plasma dentro de los 60 días previos al Día 1. Los participantes reciben transfusión de hemoderivados dentro de los 90 días antes del cribado.
- Hombres que planeen donar esperma o mujeres que planeen donar óvulos durante el estudio y dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis.
- Empleado o familiar directo de un empleado.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Placebo
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La intervención con placebo en este estudio es una formulación de comprimido oral equiparada que contiene ingredientes inactivos (por ejemplo, excipientes como celulosa microcristalina, lactosa) sin actividad farmacológica.
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Comparador activo: YR011
Brazo activo: Los participantes reciben el fármaco en investigación YR011 en una dosis específica.
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Bloqueador altamente selectivo del canal de potasio Kv1.3 (ingrediente activo: PA032) - formulación de comprimido oral, administrado como dosis únicas ascendentes o dosis múltiples ascendentes (dos veces al día durante 7 días + 1 dosis adicional el Día 8) en condiciones de ayuno.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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La incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE)
Periodo de tiempo: Desde la fecha de aleatorización hasta la última fecha del período de seguimiento postratamiento, hasta 44 días después del consentimiento informado.
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La evaluación de seguridad se basará en la incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) a lo largo del período de tratamiento y hasta el período de seguimiento posterior al tratamiento
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Desde la fecha de aleatorización hasta la última fecha del período de seguimiento postratamiento, hasta 44 días después del consentimiento informado.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Concentración plasmática de YR011
Periodo de tiempo: Durante el período de tratamiento desde la primera dosis hasta la última dosis (hasta un máximo de 10 días)
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se tomarán muestras de sangre en varios momentos antes y después de la administración única y múltiple del fármaco del estudio
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Durante el período de tratamiento desde la primera dosis hasta la última dosis (hasta un máximo de 10 días)
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Concentración Máxima Plasmática de YR011
Periodo de tiempo: Durante el período de tratamiento desde la primera dosis hasta la última dosis (hasta un máximo de 10 días)
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se tomarán muestras de sangre en varios momentos antes y después de la administración única y múltiple del fármaco del estudio para evaluar la Cmax de YR011
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Durante el período de tratamiento desde la primera dosis hasta la última dosis (hasta un máximo de 10 días)
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Tiempo hasta la concentración plasmática máxima de YR011
Periodo de tiempo: Durante el período de tratamiento desde la primera dosis hasta la última dosis (hasta un máximo de 10 días)
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Se tomarán muestras de sangre en varios momentos antes y después de la administración única y múltiple del fármaco del estudio para evaluar el Tmax del YR011
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Durante el período de tratamiento desde la primera dosis hasta la última dosis (hasta un máximo de 10 días)
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Área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo (AUC) de YR011
Periodo de tiempo: Durante el período de tratamiento desde la primera dosis hasta la última dosis (hasta un máximo de 10 días)
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Se tomarán muestras de sangre en varios momentos antes y después de la administración única y múltiple del fármaco del estudio para evaluar el AUC de YR011
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Durante el período de tratamiento desde la primera dosis hasta la última dosis (hasta un máximo de 10 días)
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Vida media de YR011 (T1/2)
Periodo de tiempo: Durante el período de tratamiento desde la primera dosis hasta la última dosis (hasta un máximo de 10 días)
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se tomarán muestras de sangre en varios momentos antes y después de la administración única y múltiple del fármaco del estudio para evaluar la T1/2 de YR011
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Durante el período de tratamiento desde la primera dosis hasta la última dosis (hasta un máximo de 10 días)
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades intestinales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades Gastrointestinales
- Hipersensibilidad, Inmediata
- Hipersensibilidad
- Enfermedades del Colon
- Enfermedades De La Piel Papuloescamosa
- Enfermedades de la piel
- Gastroenteritis
- Enfermedades inflamatorias del intestino
- Enfermedades De La Piel Genéticas
- Enfermedades De La Piel Eccematosas
- Colitis
- Dermatitis
- Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales
- Enfermedades de la piel y del tejido conectivo
- Colitis Ulcerativa
- Soriasis
- Dermatitis Atópica
Otros números de identificación del estudio
- YR011-B01
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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