Um Primeiro Estudo em Seres Humanos (SAD e MAD) em Participantes Saudáveis para Avaliar os Comprimidos Orais YR011. (SAD MAD)
Um Primeiro-em-Humanos, Randomizado, Duplamente-Cego, Controlado por Placebo, Estudo de Dose Única Ascendente e Dose Múltipla Ascendente em Participantes Saudáveis para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética do YR011 Após Administração Oral.
Este é um ensaio clínico de Fase I (número de protocolo: YR-011-B01) patrocinado pela Hangzhou Yirui Pharmaceutical Technology Co., Ltd., focando no novo fármaco oral de pequena molécula YR011 (ingrediente ativo: PA032, um bloqueador do canal Kv1.3). O ensaio visa avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética (PK) do YR011 em participantes adultos saudáveis, e determinar a dose recomendada para estudos de Fase II (visando doenças inflamatórias intestinais como a colite ulcerosa).
O ensaio tem duas fases: Dose Única Ascendente (SAD) e Dose Múltipla Ascendente (MAD), com cerca de 64 participantes no total (32 por fase). Os participantes são divididos em 4 coortes por fase (8 pessoas por coorte), randomizados 6:2 para receber YR011 ou placebo de forma duplamente cega. Para a fase SAD, 4 níveis de dose (30mg, 100mg, 200-300mg, 600-800mg) são testados como dose oral única em condições de jejum; para a fase MAD, 4 níveis de dose (20mg, 50mg, 100-150mg, 300-400mg) são administrados duas vezes ao dia durante 7 dias mais uma dose extra no Dia 8.
Os procedimentos-chave incluem rastreio (até 28 dias antes da inscrição), avaliações basais, administração do fármaco e seguimento (7 dias para SAD, 14 dias para MAD). A segurança é o endpoint primário (medido por eventos adversos relacionados ao tratamento), com endpoints secundários incluindo parâmetros PK (ex: concentração plasmática, meia-vida) e acumulação de dose. Participantes elegíveis têm 18-60 anos, são saudáveis e capazes de cumprir os procedimentos do ensaio; aqueles com doenças graves, alergias a medicamentos ou uso recente de medicação são excluídos.
O ensaio segue os regulamentos ICH-GCP e FDA, com um Comité de Revisão de Segurança a supervisionar a escalada de dose e monitorização de segurança. Todos os dados são recolhidos via formulários eletrónicos de relato de casos (eCRFs) e mantidos confidenciais.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Este é um estudo de Fase I randomizado, duplamente cego e controlado por placebo. O objetivo é investigar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética (PK) do YR011 em participantes adultos saudáveis após administração oral de dose única e múltipla ascendente, e a dose recomendada a ser utilizada no estudo de Fase II.
Este estudo consiste em 2 fases:
Fase 1 (Dose Única Ascendente - DUA):
O plano é recrutar aproximadamente 32 participantes saudáveis elegíveis em 4 coortes. Pelo menos 4 coortes serão estudadas, com aproximadamente 8 participantes em cada coorte. Os participantes serão randomizados numa proporção de 6:2 para receber YR011 ou placebo de forma duplamente cega, ou seja, para 8 participantes numa coorte, 6 participantes serão randomizados para receber o fármaco ativo e 2 participantes randomizados para receber placebo. Será utilizada dosagem sentinela (1 participante para receber YR011 e 1 participante para receber placebo) em cada coorte para garantir avaliação adequada de segurança e tolerabilidade antes de administrar YR011 ou placebo aos restantes participantes da coorte. Após revisão cega pelo Comité de Revisão de Segurança (CRS) dos dados de segurança e tolerabilidade de 24 horas pós-dose do grupo sentinela, os restantes 6 participantes de cada coorte podem ser dosados, desde que o perfil de eventos adversos (EA) nos participantes sentinela seja considerado aceitável.
Estão planeados quatro níveis de dose de 30mg, 100mg, uma dose escolhida entre 200~300mg, e uma dose escolhida entre 600~800 mg. No entanto, uma coorte adicional com uma dose designada pode ser estudada posteriormente se a segurança for confirmada nas coortes anteriores, conforme decidido pelo CRS. O próximo nível de dose só pode ser estudado após o CRS rever os dados de segurança do nível de dose anterior. Para cada participante, o fármaco será administrado uma vez em condições de jejum.
Amostras de sangue para farmacocinética serão recolhidas até 48 horas após a dose. Os participantes serão admitidos na Unidade Clínica no Dia -1, permanecerão na Unidade Clínica até 48 horas após a dose no Dia 3 (3 estadias noturnas), e regressarão 7 dias após a dose para uma Visita de Seguimento.
O ajuste da dose ascendente será baseado nas seguintes regras:
A escalada de dose começará da dose mais baixa e procederá na sequência ascendente planeada. Após todos os participantes terem recebido a dose anterior do fármaco, o investigador e o promotor decidirão se escalam para o próximo nível de dose. Em cada grupo de dose de participantes, se 1/2 ou mais participantes experienciarem eventos adversos de grau 2 ou superior (EA, independentemente da relação dos EA com o fármaco do estudo), ou 1/3 ou mais participantes experienciarem EA de grau 3 ou superior (independentemente da relação dos EA com o fármaco do estudo), ou um ou mais participantes experienciarem eventos adversos graves (EAG, independentemente da relação dos EA com o fármaco do estudo), a escalada de dose será terminada.
Após a conclusão da Fase 1 (DUA), o promotor decidirá se procede com a Fase 2 (Dose Múltipla Ascendente - DMA), suspende o estudo para uma análise intermédia, ou termina o estudo.
Fase 2 (Dose Múltipla Ascendente - DMA):
Serão recrutados aproximadamente 32 participantes saudáveis elegíveis em 4 coortes. Cada coorte incluirá 8 participantes. Os participantes serão randomizados numa proporção de 6:2 para receber YR011 ou placebo de forma duplamente cega, ou seja, para 8 participantes numa coorte, 6 participantes serão randomizados para receber o fármaco ativo e 2 participantes randomizados para receber placebo. Ao contrário do regime de dose única, a dosagem sentinela dentro das coortes não é necessária no regime de dose múltipla.
Estão planeados quatro níveis de dose de 20mg, 50mg, uma dose escolhida entre 100mg~150mg e uma dose escolhida entre 300mg~400mg, conforme decidido pelo CRS, e serão administrados por via oral duas vezes ao dia durante 7 dias, e mais uma dose no 8º dia, seguido de um período de seguimento pós-dose de 7 dias em condições de jejum. No entanto, a dosagem e o método de administração podem ser modificados com base nos achados da fase 1 e quaisquer novos achados na fase 2. Amostras de sangue para farmacocinética serão recolhidas até 48 horas após a dose. Os participantes serão admitidos na Unidade Clínica no Dia -1, permanecerão na Unidade Clínica até D10 (10 estadias noturnas), e regressarão 7 dias após a dose para uma Visita de Seguimento.
O ajuste da dose ascendente será baseado nas seguintes regras:
A escalada de dose começará da dose mais baixa e procederá na sequência ascendente planeada. Após todos os participantes terem recebido a dose anterior do fármaco, o investigador e o promotor decidirão se escalam para o próximo nível de dose. Em cada grupo de dose de participantes, se 1/2 ou mais participantes experienciarem eventos adversos de grau 2 ou superior (EA, independentemente da relação dos EA com o fármaco do estudo), ou 1/3 ou mais participantes experienciarem EA de grau 3 ou superior (independentemente da relação dos EA com o fármaco do estudo), ou um ou mais participantes experienciarem eventos adversos graves (EAG, independentemente da relação dos EA com o fármaco do estudo), a escalada de dose será terminada. Comité de Revisão de Segurança (CRS) O CRS será composto por indivíduos independentes, especialistas na matéria (qualificados por educação, formação e experiência para desempenhar a sua tarefa respetiva), não diretamente envolvidos na condução do estudo, para uma revisão imparcial dos dados de segurança emergentes do ensaio e para ajudar a informar as decisões de escalada de dose.
Um especialista em farmacocinética e outros especialistas na matéria dos participantes podem participar conforme necessário. O CRS será responsável pela revisão contínua da segurança, tolerabilidade e resultados de laboratório clínico, e dados de PK disponíveis, e decidirá:
1) Escalar para a próxima coorte planeada ou níveis de dose alternativos (por exemplo, inferior, intermédio ou superior) nas coortes de dose única (com base numa revisão dos dados disponíveis, incluindo pelo menos dados de segurança de 48 horas pós-dose e resultados de laboratório clínico de cada um dos participantes na coorte atual); 2) Escalar para a próxima coorte planeada ou níveis de dose alternativos (por exemplo, inferior, intermédio ou superior) nas coortes de dose múltipla (com base numa revisão dos dados disponíveis, incluindo pelo menos dados de segurança de 48 horas após a última dose de cada um dos participantes na coorte atual); 3) Adicionar coorte(s) de dose adicional(is) nos estudos de dose única ou múltipla.
4) Decidir se são necessários participantes sentinela nas coortes DMA. Além disso, se ≥ 2 sujeitos em tratamento desenvolverem o mesmo ou EA semelhante de intensidade moderada ou se 1 sujeito desenvolver um EA grave ou grave que seja considerado possivelmente ou provavelmente relacionado com a administração do fármaco do estudo, a dosagem adicional será suspensa até que o CRS investigue os eventos. Com base nesta avaliação, o CRS determinará se o estudo deve ser terminado ou continuado e se é indicada modificação dos níveis de dose planeados e/ou implementação de monitorização de segurança adicional.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Kevin Wei
- Número de telefone: +86-751-86989512
- E-mail: kai.wei@yirui-pharma.com
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
Os participantes que cumpram todos os seguintes critérios poderão ser incluídos neste estudo:
- Consentimento informado por escrito obtido do participante, em conformidade com todos os requisitos legais locais.
- Participante do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 60 anos (incluindo os extremos).
- Índice de massa corporal (IMC) entre 18-32 kg/m2 (incluindo os extremos) e peso corporal inferior a 120 kg.
- Os homens devem usar preservativo ou manter-se abstinentes durante o ensaio e durante 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. E a parceira feminina de um homem fértil não deve tentar engravidar durante o estudo.
- As participantes do sexo feminino com potencial de procriação devem estar estabelecidas num método de contraceção altamente eficaz (Os métodos de contraceção recomendados são: Implantável (ex. Implanon(r)), injetável (ex. Depo-Provera(r)), inserível (ex. NuvaRing®), Mirena (r) (LNG-IUS)), pílula contracetiva combinada ou pílula apenas de progestativo, adesivo Evra®, dispositivo intrauterino (ex. ParaGard(r), T de cobre) ou esterilização feminina, esterilização masculina. Os métodos de contraceção recomendados devem ser iniciados pelo menos 3 semanas antes do rastreio (ou seja, para garantir que o método contracetivo tenha efeito).) antes da administração da dose e até 3 meses após a última dose, em combinação com o uso de preservativo pelo parceiro masculino durante o ensaio e durante 3 meses após a última dose.
- Livre de qualquer doença ou condição clinicamente relevante que possa afetar adversamente a segurança do participante, ou a integridade do estudo, conforme determinado pela história clínica, exame físico, análises de segurança e outras avaliações.
- Os participantes devem estar dispostos e aptos a cumprir as visitas agendadas, o plano de tratamento, os testes laboratoriais e outros procedimentos do estudo. Sem outras doenças intestinais, como síndrome do intestino irritável e diarreia aguda devido a qualquer infeção.
Critérios de Exclusão:
Se os participantes cumprirem algum dos seguintes critérios, não poderão ser incluídos neste ensaio clínico:
- Mulheres grávidas ou a amamentar.
- Participantes com disfagia.
- Infeções graves que exijam tratamento com antibióticos parentais nas 4 semanas anteriores ao rastreio, ex. septicemia, ou pneumonia grave.
- Quaisquer condições clinicamente relevantes, ex. acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, angina instável e anomalias graves do ritmo cardíaco, nos 6 meses anteriores ao rastreio.
- História ou presença (dentro de 6 meses) de doença gastrointestinal, hepática ou renal ou qualquer outra condição conhecida por interferir com a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de fármacos.
- O participante tem uma pressão arterial em decúbito fora dos intervalos de 90 a 140 mm Hg para a sistólica e 40 a 90 mm Hg para a diastólica, confirmado com repetição conforme critério do Investigador Principal, na Visita de Rastreio ou no Check-in de Internamento (Dia -1).
- Presença de qualquer comprometimento ou disfunção renal (ou seja, taxa de filtração glomerular estimada (TFGe)<90 mL/min).
- Presença de comprometimento hepático: Child-Pugh A, B ou C e/ou níveis de transaminases fora do limite superior normal (ou seja, bilirrubina sérica ≥1,5× limite superior normal (LSN), níveis de ALT ou AST > LSN).
- diagnóstico de diabetes independentemente do grau de controlo na visita de rastreio
- Hipertiroidismo ou hipotiroidismo.
- Neoplasia maligna nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero que tenha sido tratado com sucesso.
- Qualquer cirurgia maior dentro de 6 meses do rastreio.
- O participante tem um resultado positivo para VHB (HBsAg positivo), VHC (anti-VHC positivo) ou vírus da imunodeficiência humana I e II (anti-VIH I/II positivo), anticorpo Treponema Pallidum (anti-TP positivo) no rastreio.
- Participantes com defeitos do sistema imunitário inatos ou adquiridos.
- O participante tem uma frequência cardíaca em repouso fora do intervalo de 40 a 100 bpm, confirmado com repetição conforme critério do Investigador Principal, na Visita de Rastreio ou no Check-in de Internamento (Dia -1).
- O participante tem um ECG anormal (CS) no Rastreio ou no Check-in de Internamento (Dia -1). A entrada de qualquer participante com um ECG anormal (NCS) deve ser aprovada e documentada com assinatura pelo Investigador ou um subinvestigador qualificado clinicamente.
- O participante tem um intervalo QT com o método de correção de Fridericia (QTcF) >450 ms (homens) ou>470 ms (mulheres) ou PR fora do intervalo de 120 a 220 ms, confirmado com um teste repetido na Visita de Rastreio ou na Visita de Check-in de Internamento (Dia -1); ou história de fatores de risco para Torsades de Pointes (ex., insuficiência cardíaca, hipocaliemia, história familiar de Síndrome do QT Longo); ou uso de medicação concomitante que prolongue o intervalo QT/QTc.
- O participante tem história de doença psiquiátrica maior ou está atualmente a receber terapia para uma condição psiquiátrica. O participante teve previamente uma convulsão ou convulsão (ao longo da vida, com exceção de convulsões febris), incluindo ausência tónica.
- Tomou qualquer medicação concomitante (incluindo medicamentos de venda livre como aspirina, paracetamol, ibuprofeno, produtos fitoterápicos [incluindo produtos medicinais tradicionais chineses] ou suplementos dietéticos e xarope para a tosse, bem como medicamentos que exijam receita médica) dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo), ou hipericão dentro de 30 dias antes da administração do medicamento do estudo.
- Uso atual de inibidores/indutores/substratos fortes do CYP3A4, CYP3A5 e CYP2C8 com um índice terapêutico estreito dentro de 14 dias antes da administração do medicamento do estudo.
- Os participantes foram tratados com outro fármaco de investigação, agente biológico ou dispositivo dentro de 1 mês do rastreio, ou 5 meias-vidas do agente de investigação, o que for mais longo.
- Hipersensibilidade ao PA032 (substância ativa) ou a qualquer dos excipientes.
- O participante tem história de abuso de drogas ou história de abuso de álcool (mais de 14 unidades/semana, 1 unidade=285 ml de cerveja, ou 250 ml de bebida espirituosa ou 125 ml de vinho) dentro de 1 ano antes da Visita de Rastreio ou não está disposto a concordar em abster-se de álcool e drogas durante todo o estudo.
- Participante que use regularmente produtos contendo nicotina (incluindo, mas não limitado a, cigarros, cigarros eletrónicos, cachimbos, charutos, tabaco de mascar, adesivo de nicotina ou pastilha de nicotina) ou teste de cotinina na urina positivo no Check-in de Internamento (Dia -1). Os utilizadores ocasionais podem participar, mas devem concordar em abster-se a partir do momento do Rastreio durante a duração do estudo.
- O participante tem um resultado positivo na urina para drogas de abuso no Rastreio ou no Check-in de Internamento (Dia -1).
- O participante tem um resultado positivo no teste do balão de álcool no check-in (Dia -1).
- O participante tem evidência de doença neurológica, cardiovascular, pulmonar, hepática, hematopoiética, renal, metabólica, gastrointestinal, urológica, imunológica, endócrina CS, alergia grave, erupção cutânea alérgica de corpo inteiro (incluindo urticária), perturbação psiquiátrica, evidência de teste de função hepática anormal, evidência de testes de função renal anormais ou outra anormalidade que possa afetar a capacidade do participante de participar ou potencialmente confundir os resultados do estudo.
- O participante tem acesso venoso periférico deficiente (definido como mais de três tentativas falhadas de canulação).
- Doação de sangue ou plasma dentro de 60 dias antes do Dia 1. Os participantes recebem transfusão de produto sanguíneo dentro de 90 dias antes do rastreio.
- Homens pretendem doar esperma ou mulheres pretendem doar óvulos durante o estudo e dentro de 3 meses após a última dose.
- Empregado ou familiar direto de um empregado
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador de Placebo: Placebo
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A intervenção com placebo neste estudo é uma formulação de comprimido oral correspondente contendo ingredientes inativos (por exemplo, excipientes como celulose microcristalina, lactose) sem atividade farmacológica.
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Comparador Ativo: YR011
Braço ativo: Os participantes recebem o fármaco em investigação YR011 numa dose específica.
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Bloqueador altamente seletivo do canal de potássio Kv1.3 (ingrediente ativo: PA032) - formulação em comprimido oral, administrado em doses únicas ascendentes ou doses múltiplas ascendentes (duas vezes ao dia durante 7 dias + 1 dose extra no Dia 8) em condições de jejum.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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A incidência de eventos adversos emergentes do tratamento (TEAE)
Prazo: Desde a data de randomização até à última data do período de seguimento pós-tratamento, até 44 dias após o consentimento informado.
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a avaliação de segurança será baseada na incidência de eventos adversos emergentes do tratamento (TEAE) durante todo o período de tratamento e até ao período de seguimento pós-tratamento
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Desde a data de randomização até à última data do período de seguimento pós-tratamento, até 44 dias após o consentimento informado.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Concentração plasmática de YR011
Prazo: Durante o período de tratamento desde a primeira dose até à última dose (até um máximo de 10 dias)
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serão recolhidas amostras de sangue em vários momentos antes e após a administração única e múltipla do fármaco do estudo
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Durante o período de tratamento desde a primeira dose até à última dose (até um máximo de 10 dias)
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Concentração Plasmática Máxima de YR011
Prazo: Durante o período de tratamento desde a primeira dose até à última dose (até um máximo de 10 dias)
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as amostras de sangue serão colhidas em vários momentos antes e após a administração única e múltipla do fármaco do estudo para avaliar o Cmax do YR011
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Durante o período de tratamento desde a primeira dose até à última dose (até um máximo de 10 dias)
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Tempo até atingir a concentração plasmática máxima de YR011
Prazo: Durante o período de tratamento desde a primeira dose até à última dose (até um máximo de 10 dias)
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serão colhidas amostras de sangue em vários momentos antes e após a administração única e múltipla do fármaco do estudo para avaliar o Tmax do YR011
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Durante o período de tratamento desde a primeira dose até à última dose (até um máximo de 10 dias)
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Área sob a curva da concentração plasmática versus tempo (AUC) do YR011
Prazo: Durante o período de tratamento desde a primeira dose até à última dose (até um máximo de 10 dias)
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serão colhidas amostras de sangue em vários momentos antes e depois da administração única e múltipla do fármaco do estudo para avaliar a AUC do YR011
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Durante o período de tratamento desde a primeira dose até à última dose (até um máximo de 10 dias)
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Meia-vida do YR011 (T1/2)
Prazo: Durante o período de tratamento desde a primeira dose até à última dose (até um máximo de 10 dias)
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serão colhidas amostras de sangue em vários momentos antes e após a administração única e múltipla do fármaco em estudo para avaliar a T1/2 do YR011
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Durante o período de tratamento desde a primeira dose até à última dose (até um máximo de 10 dias)
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças Intestinais
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças do aparelho digestivo
- Doenças Gastrointestinais
- Hipersensibilidade, Imediata
- Hipersensibilidade
- Doenças do cólon
- Doenças de Pele Papuloescamosas
- Doenças de pele
- Gastroenterite
- Doenças Inflamatórias Intestinais
- Doenças de Pele Genéticas
- Doenças de Pele, Eczematosas
- Colite
- Dermatite
- Doenças e Anormalidades Congênitas, Hereditárias e Neonatais
- Doenças da Pele e do Tecido Conjuntivo
- Colite ulcerativa
- Psoríase
- Dermatite Atópica
Outros números de identificação do estudo
- YR011-B01
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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