Une étude de première administration chez l’homme (SAD et MAD) chez des participants en bonne santé pour évaluer les comprimés oraux YR011. (SAD MAD)
Une première étude chez l’humain, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à dose unique ascendante (SAD) et à doses multiples ascendantes (MAD) chez des participants en bonne santé, pour évaluer l’innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique du YR011 après administration orale.
Il s'agit d'un essai clinique de Phase I (numéro de protocole : YR-011-B01) sponsorisé par Hangzhou Yirui Pharmaceutical Technology Co., Ltd., se concentrant sur le nouveau médicament oral à petites molécules YR011 (principe actif : PA032, un bloqueur du canal Kv1.3). L'essai vise à évaluer la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique (PK) du YR011 chez des participants adultes en bonne santé, et à déterminer la dose recommandée pour les études de Phase II (ciblant les maladies inflammatoires de l'intestin comme la rectocolite hémorragique).
L'essai comporte deux étapes : Dose Unique Ascendante (SAD) et Dose Multiple Ascendante (MAD), avec environ 64 participants au total (32 par étape). Les participants sont répartis en 4 cohortes par étape (8 personnes par cohorte), randomisés 6:2 pour recevoir le YR011 ou un placebo en double aveugle. Pour l'étape SAD, 4 niveaux de dose (30 mg, 100 mg, 200-300 mg, 600-800 mg) sont testés en dose orale unique à jeun ; pour l'étape MAD, 4 niveaux de dose (20 mg, 50 mg, 100-150 mg, 300-400 mg) sont administrés deux fois par jour pendant 7 jours plus une dose supplémentaire au Jour 8.
Les procédures clés incluent le dépistage (jusqu'à 28 jours avant l'inclusion), les évaluations de base, l'administration du médicament et le suivi (7 jours pour le SAD, 14 jours pour le MAD). La sécurité est le critère d'évaluation principal (mesuré par les événements indésirables liés au traitement), avec des critères secondaires incluant les paramètres PK (par exemple, concentration plasmatique, demi-vie) et l'accumulation de dose. Les participants éligibles ont 18-60 ans, sont en bonne santé et capables de se conformer aux procédures de l'essai ; ceux atteints de maladies majeures, d'allergies médicamenteuses ou ayant récemment utilisé des médicaments sont exclus.
L'essai suit les réglementations ICH-GCP et FDA, avec un Comité de Revue de Sécurité supervisant l'escalade de dose et la surveillance de la sécurité. Toutes les données sont collectées via des formulaires de rapport de cas électroniques (eCRF) et gardées confidentielles.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo de phase Ⅰ. L'objectif est d'étudier la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique (PK) du YR011 chez des participants adultes en bonne santé après l'administration de doses uniques et multiples ascendantes par voie orale, ainsi que la dose recommandée à utiliser dans l'étude de phase Ⅱ.
Cette étude se compose de 2 étapes :
Étape 1 (SAD) :
Le plan prévoit d'inclure environ 32 participants éligibles en bonne santé répartis en 4 cohortes. Au moins 4 cohortes seront étudiées, avec environ 8 participants dans chaque cohorte. Les participants seront randomisés selon un ratio de 6:2 pour recevoir le YR011 ou un placebo de manière en double aveugle, c'est-à-dire que pour 8 participants dans une cohorte, 6 participants seront randomisés pour recevoir le médicament actif et 2 participants randomisés pour recevoir le placebo. Un dosage sentinelle (1 participant recevant le YR011 et 1 participant recevant le placebo) sera utilisé dans chaque cohorte pour assurer une évaluation adéquate de la sécurité et de la tolérance avant d'administrer le YR011 ou le placebo aux autres participants de la cohorte. Après un examen en aveugle par le Comité de Revue de Sécurité (SRC) des données de sécurité et de tolérance à 24 heures après la dose du groupe sentinelle, les 6 participants restants de chaque cohorte pourront recevoir la dose, à condition que le profil des événements indésirables (EI) chez les participants sentinelles soit considéré acceptable.
Quatre niveaux de dose de 30 mg, 100 mg, une dose choisie entre 200 et 300 mg, et une dose choisie entre 600 et 800 mg sont prévus. Cependant, une cohorte supplémentaire avec une dose désignée pourra être étudiée si la sécurité est confirmée dans les cohortes précédentes, selon la décision du SRC. Le niveau de dose suivant ne pourra être étudié qu'après que le SRC ait examiné les données de sécurité du niveau de dose précédent. Pour chaque participant, le médicament sera administré une fois à jeun.
Des échantillons sanguins pour la pharmacocinétique seront collectés jusqu'à 48 heures après l'administration. Les participants seront admis à l'Unité Clinique le jour -1, resteront à l'Unité Clinique jusqu'à 48 heures après la dose le jour 3 (3 nuitées), et retourneront 7 jours après l'administration pour une visite de suivi.
L'ajustement de la dose ascendante sera basé sur les règles suivantes :
L'escalade de dose commencera à partir de la dose la plus faible et suivra la séquence ascendante planifiée. Après que tous les participants aient reçu la dose précédente du médicament, l'investigateur et le promoteur décideront s'il faut passer au niveau de dose suivant. Dans chaque groupe de dose de participants, si 1/2 ou plus des participants présentent des événements indésirables (EI) de grade 2 ou supérieur (quel que soit le lien des EI avec le médicament à l'étude), ou si 1/3 ou plus des participants présentent des EI de grade 3 ou supérieur (quel que soit le lien des EI avec le médicament à l'étude), ou si un ou plusieurs participants présentent des événements indésirables graves (EIG, quel que soit le lien des EI avec le médicament à l'étude), l'escalade de dose sera arrêtée.
Après la fin de l'Étape 1 (SAD), le promoteur décidera s'il faut procéder à l'Étape 2 (MAD), suspendre l'étude pour une analyse intermédiaire, ou mettre fin à l'étude.
Étape 2 (MAD) :
Environ 32 participants éligibles en bonne santé seront inclus dans 4 cohortes. Chaque cohorte comprendra 8 participants. Les participants seront randomisés selon un ratio de 6:2 pour recevoir le YR011 ou un placebo de manière en double aveugle, c'est-à-dire que pour 8 participants dans une cohorte, 6 participants seront randomisés pour recevoir le médicament actif et 2 participants randomisés pour recevoir le placebo. Contrairement au régime à dose unique, le dosage sentinelle au sein des cohortes n'est pas requis dans le régime à doses multiples.
Quatre niveaux de dose de 20 mg, 50 mg, une dose choisie entre 100 et 150 mg et une dose choisie entre 300 et 400 mg, selon la décision du SRC, sont prévus, et seront administrés par voie orale deux fois par jour pendant 7 jours, avec une dose supplémentaire le 8e jour, suivie d'une période de suivi de 7 jours après la dose à jeun. Cependant, la posologie et la méthode d'administration pourront être modifiées en fonction des résultats de l'étape 1 et de toute nouvelle découverte dans l'étape 2. Des échantillons sanguins pour la pharmacocinétique seront collectés jusqu'à 48 heures après l'administration. Les participants seront admis à l'Unité Clinique le jour -1, resteront à l'Unité Clinique jusqu'au jour 10 (10 nuitées), et retourneront 7 jours après l'administration pour une visite de suivi.
L'ajustement de la dose ascendante sera basé sur les règles suivantes :
L'escalade de dose commencera à partir de la dose la plus faible et suivra la séquence ascendante planifiée. Après que tous les participants aient reçu la dose précédente du médicament, l'investigateur et le promoteur décideront s'il faut passer au niveau de dose suivant. Dans chaque groupe de dose de participants, si 1/2 ou plus des participants présentent des événements indésirables (EI) de grade 2 ou supérieur (quel que soit le lien des EI avec le médicament à l'étude), ou si 1/3 ou plus des participants présentent des EI de grade 3 ou supérieur (quel que soit le lien des EI avec le médicament à l'étude), ou si un ou plusieurs participants présentent des événements indésirables graves (EIG, quel que soit le lien des EI avec le médicament à l'étude), l'escalade de dose sera arrêtée. Comité de Revue de Sécurité (SRC) Le SRC sera composé d'individus indépendants, experts dans le domaine (qualifiés par leur éducation, formation et expérience pour accomplir leur tâche respective), non directement impliqués dans la conduite de l'étude, pour un examen impartial des données de sécurité émergentes de l'essai et pour aider à éclairer les décisions d'escalade de dose.
Un expert en pharmacocinétique et d'autres experts en la matière pourront participer selon les besoins. Le SRC sera responsable de l'examen continu de la sécurité, de la tolérance, des résultats des examens de laboratoire clinique et des données PK disponibles, et décidera :
1) De passer à la cohorte planifiée suivante ou à des niveaux de dose alternatifs (par exemple, inférieurs, intermédiaires ou supérieurs) dans les cohortes à dose unique (sur la base d'un examen des données disponibles, incluant au moins les données de sécurité à 48 heures après la dose et les résultats des examens de laboratoire clinique de chaque participant de la cohorte actuelle) ; 2) De passer à la cohorte planifiée suivante ou à des niveaux de dose alternatifs (par exemple, inférieurs, intermédiaires ou supérieurs) dans les cohortes à doses multiples (sur la base d'un examen des données disponibles, incluant au moins les données de sécurité à 48 heures après la dernière dose de chaque participant de la cohorte actuelle) ; 3) D'ajouter des cohortes de dose supplémentaires dans les études à dose unique ou multiples.
4) De décider si des participants sentinelles sont nécessaires dans les cohortes MAD. De plus, si ≥ 2 sujets sous médicament développent le même EI ou un EI similaire d'intensité modérée ou si 1 sujet développe un EI sévère ou grave considéré comme possiblement ou probablement lié à l'administration du médicament à l'étude, l'administration ultérieure sera suspendue jusqu'à ce que le SRC enquête sur les événements. Sur la base de cette évaluation, le SRC déterminera si l'étude doit être arrêtée ou poursuivie et si une modification des niveaux de dose planifiés et/ou la mise en œuvre d'une surveillance de sécurité supplémentaire est indiquée.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Kevin Wei
- Numéro de téléphone: +86-751-86989512
- E-mail: kai.wei@yirui-pharma.com
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
Les participants qui remplissent tous les critères suivants peuvent être inclus dans cette étude :
- Consentement éclairé écrit obtenu du participant conformément à toutes les exigences légales locales.
- Participant de sexe masculin ou féminin âgé de 18 à 60 ans (bornes incluses).
- Indice de masse corporelle (IMC) entre 18 et 32 kg/m² (bornes incluses) et poids corporel inférieur à 120 kg.
- Les hommes doivent utiliser un préservatif ou rester abstinents pendant l'essai et pendant 3 mois après leur dernière dose du médicament de l'étude. Et la partenaire féminine d'un homme fertile ne doit pas essayer de devenir enceinte pendant l'étude.
- Les participantes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace (Les méthodes de contraception recommandées sont : implantable (par ex. Implanon(r)), injectable (par ex. Depo-Provera(r)), insérable (par ex. NuvaRing®), Mirena(r) (SIU-LNG)), pilule contraceptive orale combinée ou pilule progestative seule, patch Evra®, dispositif intra-utérin (par ex. ParaGard(r), cuivre T) ou stérilisation féminine, stérilisation masculine. Les méthodes de contraception recommandées doivent être utilisées au moins 3 semaines avant le dépistage (c'est-à-dire pour s'assurer que la méthode contraceptive est efficace).) avant l'administration et jusqu'à 3 mois après leur dernière dose, en combinaison avec l'utilisation d'un préservatif par le partenaire masculin pendant l'essai et pendant 3 mois après la dernière dose.
- Exempt de toute maladie ou affection cliniquement pertinente pouvant affecter négativement la sécurité du participant, ou l'intégrité de l'étude, déterminée par les antécédents médicaux, l'examen physique, les analyses de sécurité et autres évaluations.
- Les participants doivent être disposés et capables de respecter les visites programmées, le plan de traitement, les tests de laboratoire et autres procédures de l'étude. Sans autres maladies intestinales telles que le syndrome du côlon irritable et la diarrhée aiguë due à une infection quelconque.
Critères d'exclusion :
Si les participants remplissent l'un des critères suivants, ils ne peuvent pas être inclus dans cet essai clinique :
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Participants présentant une dysphagie.
- Infections sévères nécessitant un traitement antibiotique parentéral dans les 4 semaines précédant le dépistage, par ex. septicémie, ou pneumonie sévère.
- Toute affection cliniquement pertinente, par ex. accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, angor instable et anomalies sévères du rythme cardiaque dans les 6 mois précédant le dépistage.
- Antécédents ou présence (dans les 6 mois) de maladie gastro-intestinale, hépatique ou rénale ou de toute autre condition connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
- Le participant a une pression artérielle en décubitus hors des plages de 90 à 140 mm Hg pour la systolique et 40 à 90 mm Hg pour la diastolique, confirmée par répétition selon la discrétion de l'investigateur principal, à la visite de dépistage ou à l'admission en hospitalisation (Jour -1).
- Présence d'une insuffisance ou dysfonction rénale (c'est-à-dire débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 90 mL/min).
- Présence d'une insuffisance hépatique : Child-Pugh A, B ou C et/ou niveaux de transaminases supérieurs à la limite supérieure de la normale (c'est-à-dire, bilirubine sérique ≥ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), niveaux d'ALT ou d'AST > LSN).
- Diagnostic de diabète quel que soit le degré de contrôle à la visite de dépistage.
- Hyperthyroïdie ou hypothyroïdie.
- Malignité dans les 5 ans, sauf carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau ou carcinome in situ du col de l'utérus ayant été traité avec succès.
- Toute chirurgie majeure dans les 6 mois précédant le dépistage.
- Le participant a un résultat de test positif pour le VHB (Ag HBs positif), le VHC (anti-VHC positif), ou le virus de l'immunodéficience humaine I et II (anti-VIH I/II positif), anticorps anti-Tréponème pâle (anti-TP positif) au dépistage.
- Participants présentant des défauts immunitaires innés ou acquis.
- Le participant a une fréquence cardiaque au repos hors de la plage de 40 à 100 bpm, confirmée par répétition selon la discrétion de l'investigateur principal, à la visite de dépistage ou à l'admission en hospitalisation (Jour -1).
- Le participant a un ECG anormal (CS) au dépistage ou à l'admission en hospitalisation (Jour -1). L'inclusion de tout participant avec un ECG anormal (NCS) doit être approuvée et documentée par la signature de l'investigateur ou d'un sous-investigateur médicalement qualifié.
- Le participant a un intervalle QT corrigé par la méthode de Fridericia (QTcF) > 450 ms (hommes) ou > 470 ms (femmes) ou PR hors de la plage de 120 à 220 ms, confirmé par un test répété à la visite de dépistage ou à l'admission en hospitalisation (Jour -1) ; ou antécédents de facteurs de risque de torsades de pointes (par ex., insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long) ; ou utilisation de médicaments concomitants prolongeant l'intervalle QT/QTc.
- Le participant a des antécédents de maladie psychiatrique majeure ou reçoit actuellement un traitement pour une condition psychiatrique. Le participant a déjà eu une crise ou convulsion (à vie, à l'exception des convulsions fébriles), y compris une absence épileptique.
- A pris tout médicament concomitant (y compris les médicaments en vente libre comme l'aspirine, l'acétaminophène, l'ibuprofène, les produits à base de plantes [y compris les produits médicinaux traditionnels chinois] ou les compléments alimentaires et le sirop contre la toux, ainsi que les médicaments nécessitant une prescription) dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue période), ou du millepertuis dans les 30 jours avant l'administration du médicament de l'étude.
- Utilisation actuelle d'inhibiteurs/inducteurs/substrats puissants du CYP3A4, CYP3A5 et CYP2C8 avec un index thérapeutique étroit dans les 14 jours avant l'administration du médicament de l'étude.
- Les participants ont été traités avec un autre médicament expérimental, agent biologique ou dispositif dans le mois précédant le dépistage, ou 5 demi-vies de l'agent expérimental, selon la période la plus longue.
- Hypersensibilité au PA032 (substance active) ou à l'un des excipients.
- Le participant a des antécédents d'abus de drogues ou d'abus d'alcool (plus de 14 unités/semaine, 1 unité = 285 ml de bière, ou 250 ml d'alcool fort ou 125 ml de vin) dans l'année précédant la visite de dépistage ou n'est pas disposé à s'abstenir d'alcool et de drogues pendant toute l'étude.
- Participant qui utilise régulièrement des produits contenant de la nicotine (y compris, mais sans s'y limiter, cigarettes, cigarettes électroniques, pipes, cigares, tabac à chiquer, patch de nicotine ou gomme à la nicotine) ou test urinaire de cotinine positif à l'admission en hospitalisation (Jour -1). Les utilisateurs occasionnels peuvent participer mais doivent s'abstenir à partir du dépistage pour la durée de l'étude.
- Le participant a un résultat urinaire positif pour des drogues d'abus au dépistage ou à l'admission en hospitalisation (Jour -1).
- Le participant a un résultat positif au test d'alcoolémie à l'admission (Jour -1).
- Le participant présente des signes de maladie neurologique, cardiovasculaire, pulmonaire, hépatique, hématopoïétique, rénale, métabolique, gastro-intestinale, urologique, immunologique, endocrinienne, d'allergie grave, d'éruption cutanée allergique généralisée (y compris l'urticaire), de trouble psychiatrique, de signes de test de fonction hépatique anormal, de signes de tests de fonction rénale anormaux ou d'autres anomalies pouvant affecter la capacité du participant à participer ou potentiellement fausser les résultats de l'étude.
- Le participant a un accès veineux périphérique médiocre (défini comme plus de trois tentatives infructueuses de canulation).
- Don de sang ou de plasma dans les 60 jours précédant le Jour 1. Les participants ont reçu une transfusion de produits sanguins dans les 90 jours précédant le dépistage.
- Les hommes prévoient de donner du sperme ou les femmes de donner des ovocytes (œufs) pendant l'étude et dans les 3 mois après la dernière dose.
- Employé ou parent direct d'un employé
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur placebo: Placebo
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L'intervention placebo dans cette étude est une formulation de comprimé oral apparié contenant des ingrédients inactifs (par exemple, des excipients comme la cellulose microcristalline, le lactose) sans activité pharmacologique.
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Comparateur actif: YR011
Bras actif : Les participants reçoivent le médicament expérimental YR011 à une dose spécifique.
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Inhibiteur hautement sélectif du canal potassique Kv1.3 (principe actif : PA032) - formulation en comprimé oral, administré en doses uniques croissantes ou en doses multiples croissantes (deux fois par jour pendant 7 jours + une dose supplémentaire le jour 8) dans des conditions de jeûne.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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L'incidence des événements indésirables émergents du traitement (EIET)
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la dernière date de la période de suivi post-traitement, jusqu'à 44 jours après le consentement éclairé.
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L'évaluation de la sécurité sera basée sur l'incidence des événements indésirables émergents du traitement (TEAE) pendant toute la durée du traitement et jusqu'à la période de suivi post-traitement
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De la date de randomisation jusqu'à la dernière date de la période de suivi post-traitement, jusqu'à 44 jours après le consentement éclairé.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Concentration plasmatique de YR011
Délai: Durant la période de traitement, de la première dose à la dernière dose (jusqu'à un maximum de 10 jours)
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des échantillons sanguins seront prélevés à différents moments avant et après l'administration unique et multiple du médicament à l'étude
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Durant la période de traitement, de la première dose à la dernière dose (jusqu'à un maximum de 10 jours)
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Concentration plasmatique maximale de YR011
Délai: Pendant la période de traitement, de la première dose à la dernière dose (jusqu'à un maximum de 10 jours)
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des échantillons sanguins seront prélevés à différents moments avant et après l'administration unique et multiple du médicament de l'étude pour évaluer le Cmax de YR011
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Pendant la période de traitement, de la première dose à la dernière dose (jusqu'à un maximum de 10 jours)
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Temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale de YR011
Délai: Pendant la période de traitement de la première dose à la dernière dose (jusqu'à un maximum de 10 jours)
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des échantillons sanguins seront prélevés à différents moments avant et après l'administration unique et répétée du médicament de l'étude pour évaluer le Tmax du YR011
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Pendant la période de traitement de la première dose à la dernière dose (jusqu'à un maximum de 10 jours)
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Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) du YR011
Délai: Pendant la période de traitement, de la première dose à la dernière dose (jusqu'à un maximum de 10 jours)
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des échantillons sanguins seront prélevés à différents moments avant et après l'administration unique et multiple du médicament de l'étude pour évaluer l'AUC du YR011
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Pendant la période de traitement, de la première dose à la dernière dose (jusqu'à un maximum de 10 jours)
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Demi-vie de YR011 (T1/2)
Délai: Pendant la période de traitement depuis la première dose jusqu'à la dernière dose (jusqu'à un maximum de 10 jours)
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des échantillons sanguins seront prélevés à différents moments avant et après l'administration unique et multiple du médicament de l'étude pour évaluer la T1/2 du YR011
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Pendant la période de traitement depuis la première dose jusqu'à la dernière dose (jusqu'à un maximum de 10 jours)
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Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies génétiques, innées
- Maladies intestinales
- Maladies du système immunitaire
- Maladies du système digestif
- Maladies gastro-intestinales
- Hypersensibilité immédiate
- Hypersensibilité
- Maladies du côlon
- Maladies de la peau, papulosquameuses
- Maladies de la peau
- Gastro-entérite
- Maladies intestinales inflammatoires
- Maladies de la peau, Génétique
- Maladies de la peau, eczémateux
- Colite
- Dermatite
- Maladies et anomalies congénitales, héréditaires et néonatales
- Maladies de la peau et du tissu conjonctif
- Colite ulcéreuse
- Psoriasis
- Dermatite atopique
Autres numéros d'identification d'étude
- YR011-B01
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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