En førstegangsstudie i mennesker (SAD og MAD) med friske deltakere for å evaluere orale YR011-tabletter. (SAD MAD)
En førstegang-på-mennesker, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert, SAD og MAD-studie i friske deltakere for å evaluere sikkerheten, toleransen og farmakokinetikken til YR011 etter oral administrering.
Dette er en fase I klinisk studie (protokollnummer: YR-011-B01) sponset av Hangzhou Yirui Pharmaceutical Technology Co., Ltd., som fokuserer på det nye orale småmolekylære legemiddelet YR011 (aktivt stoff: PA032, en Kv1.3-kanalblokker). Studiet har som mål å evaluere sikkerheten, toleransen og farmakokinetikken (PK) til YR011 hos friske voksne deltakere, og å bestemme den anbefalte dosen for fase II-studier (med målretting mot inflammatoriske tarmsykdommer som ulcerøs kolitt).
Studiet har to stadier: Enkelt stigende dose (SAD) og Multipl stigende dose (MAD), med totalt omtrent 64 deltakere (32 per stadium). Deltakerne er delt inn i 4 kohorter per stadium (8 personer per kohort), randomisert 6:2 for å motta YR011 eller placebo på en dobbelblind måte. For SAD-stadiet testes 4 dosenivåer (30 mg, 100 mg, 200–300 mg, 600–800 mg) som en enkelt oral dose under fastende forhold; for MAD-stadiet gis 4 dosenivåer (20 mg, 50 mg, 100–150 mg, 300–400 mg) to ganger daglig i 7 dager pluss en ekstra dose på dag 8.
Viktige prosedyrer inkluderer screening (opptil 28 dager før inkludering), baselinevurderinger, legemiddeladministrering og oppfølging (7 dager for SAD, 14 dager for MAD). Sikkerhet er primærendepunktet (målt ved behandlingsrelaterte bivirkninger), med sekundære endepunkt inkludert PK-parametere (f.eks. plasmakonsentrasjon, halveringstid) og doseakkumulering. Kvalifiserte deltakere er 18–60 år gamle, friske og i stand til å følge studioprosedyrene; de med alvorlige sykdommer, legemiddelallergier eller nylig legemiddelbruk er ekskludert.
Studiet følger ICH-GCP- og FDA-forskrifter, med et sikkerhetsgjennomgangsutvalg som overvåker doseøkning og sikkerhetsovervåking. Alle data samles inn via elektroniske saksrapportskjemaer (eCRF) og holdes konfidensielle.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Dette er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase Ⅰ-studie. Hensikten er å undersøke sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk (PK) av YR011 hos voksne friske deltakere etter oral enkelt- og multippel stigende doseadministrering, samt anbefalt dose som skal brukes i fase Ⅱ-studien.
Denne studien består av 2 stadier:
Stadium 1 (SAD):
Planen er å inkludere omtrent 32 kvalifiserte friske deltakere i 4 kohorter. Minst 4 kohorter vil bli studert, med omtrent 8 deltakere i hver kohort. Deltakerne vil bli randomisert i et 6:2-forhold til å motta YR011 eller placebo på en dobbeltblind måte, dvs. for 8 deltakere i en kohort vil 6 deltakere bli randomisert til å motta aktivt legemiddel og 2 deltakere randomisert til å motta placebo. Sentinel-dosering (1 deltaker som skal motta YR011 og 1 deltaker som skal motta placebo) vil bli brukt i hver kohort for å sikre tilstrekkelig sikkerhets- og tolerabilitetsevaluering før administrering av YR011 eller placebo til resten av deltakerne i kohorten. Etter blindet gjennomgang av sikkerhets- og tolerabilitetsdata fra 24 timer etter dosering fra sentinel-gruppen av Safety Review Committee (SRC), kan de resterende 6 deltakerne i hver kohort få dosert, forutsatt at bivirkningsprofilen (AE) hos sentinel-deltakerne anses som akseptabel.
Fire dose-nivåer på 30 mg, 100 mg, en valgt dose mellom 200~300 mg, og en valgt dose mellom 600~800 mg er planlagt. Imidlertid kan en ekstra kohort med en bestemt dose bli videre studert hvis sikkerheten er bekreftet i de foregående kohortene, som bestemt av SRC. Neste dose-nivå kan bare studeres etter at SRC har gjennomgått sikkerhetsdataene fra forrige dose-nivå. For hver deltaker vil legemiddelet bli administrert en gang under fasting-tilstand.
Farmakokinetiske blodprøver vil bli samlet inn opp til 48 timer etter dosering. Deltakerne vil bli innlagt på klinisk enhet på dag -1, forbli på klinisk enhet til 48 timer etter dosering på dag 3 (3 nettopphold), og vil returnere 7 dager etter dosering for en oppfølgingsbesøk.
Justering av den stigende dosen vil være basert på følgende regler:
Dose-eskalering vil starte fra laveste dose og fortsette i den planlagte eskalerende sekvensen. Etter at alle deltakere har mottatt forrige dose av legemiddelet, vil forskeren og sponsor avgjøre om de skal eskalere til neste dose-nivå. I hver dose-gruppe av deltakere, hvis 1/2 eller flere deltakere opplever grad 2 eller høyere bivirkninger (AE, uavhengig av AE-enes forhold til studielekemiddelet), eller 1/3 eller flere deltakere opplever grad 3 eller høyere AE-er (uavhengig av AE-enes forhold til studielekemiddelet), eller en eller flere deltakere opplever alvorlige bivirkninger (SAE, uavhengig av AE-enes forhold til studielekemiddelet), vil dose-eskalering bli avsluttet.
Etter at stadium 1 (SAD) er fullført, vil sponsor avgjøre om de skal fortsette med stadium 2 (MAD), utsette studien for en interim-analyse, eller avslutte studien.
Stadium 2 (MAD):
Det vil være omtrent 32 kvalifiserte friske deltakere inkludert i 4 kohorter. Hver kohort vil inkludere 8 deltakere. Deltakerne vil bli randomisert i et 6:2-forhold til å motta YR011 eller placebo på en dobbeltblind måte, dvs. for 8 deltakere i en kohort vil 6 deltakere bli randomisert til å motta aktivt legemiddel og 2 deltakere randomisert til å motta placebo. I motsetning til enkeltdose-regimet, er sentinel-dosering innenfor kohorter ikke nødvendig i multippel-dose-regimet.
Fire dose-nivåer på 20 mg, 50 mg, en dose valgt mellom 100 mg~150 mg og en dose valgt mellom 300 mg~400 mg, som bestemt av SRC, er planlagt, og vil bli oralt administrert to ganger daglig i 7 dager, og 1 dose til på 8. dag, etterfulgt av en 7-dagers post-dose oppfølgingsperiode under fasting-tilstand. Imidlertid kan doseringen og administreringsmetoden endres basert på funnene i stadium 1 og eventuelle nye funn i stadium 2. Farmakokinetiske blodprøver vil bli samlet inn opp til 48 timer etter dosering. Deltakerne vil bli innlagt på klinisk enhet på dag -1, forbli på klinisk enhet til D10 (10 nettopphold), og vil returnere 7 dager etter dosering for en oppfølgingsbesøk.
Justering av den stigende dosen vil være basert på følgende regler:
Dose-eskalering vil starte fra laveste dose og fortsette i den planlagte eskalerende sekvensen. Etter at alle deltakere har mottatt forrige dose av legemiddelet, vil forskeren og sponsor avgjøre om de skal eskalere til neste dose-nivå. I hver dose-gruppe av deltakere, hvis 1/2 eller flere deltakere opplever grad 2 eller høyere bivirkninger (AE, uavhengig av AE-enes forhold til studielekemiddelet), eller 1/3 eller flere deltakere opplever grad 3 eller høyere AE-er (uavhengig av AE-enes forhold til studielekemiddelet), eller en eller flere deltakere opplever alvorlige bivirkninger (SAE, uavhengig av AE-enes forhold til studielekemiddelet), vil dose-eskalering bli avsluttet. Safety Review Committee (SRC) SRC vil være sammensatt av uavhengige, sakkyndige personer (kvalifisert gjennom utdanning, trening og erfaring til å utføre sine respektive oppgaver), ikke direkte involvert i studiegjennomføringen, for en upartisk gjennomgang av studiens fremvoksende sikkerhetsdata og for å bidra til informerte dose-eskaleringsbeslutninger.
En farmakokinetikk-ekspert og andre sakkyndige kan delta etter behov. SRC vil være ansvarlig for løpende gjennomgang av sikkerhet, tolerabilitet og kliniske laboratorieresultater, og tilgjengelige PK-data, og avgjøre:
1) Å eskalere til neste planlagte kohort eller alternative dose-nivåer (f.eks. lavere, mellomliggende eller høyere) i enkeltdose-kohorter (basert på en gjennomgang av tilgjengelige data, inkludert minst 48 timer post-dose sikkerhetsdata og kliniske laboratorieresultater fra hver av deltakerne i den nåværende kohorten); 2) Å eskalere til neste planlagte kohort eller alternative dose-nivåer (f.eks. lavere, mellomliggende eller høyere) i multippel-dose-kohorter (basert på en gjennomgang av tilgjengelige data, inkludert minst 48 timer etter siste dose sikkerhetsdata fra hver av deltakerne i den nåværende kohorten); 3) Å legge til ytterligere dose-kohort(er) i enten enkelt- eller multippel-dose-studiene.
4) Å avgjøre om sentinel-deltakere er nødvendig i MAD-kohorter. I tillegg, hvis ≥ 2 forsøkspersoner på legemiddel utvikler samme eller lignende AE av moderat intensitet eller hvis 1 forsøksperson utvikler en alvorlig eller seriøs AE som anses som mulig eller sannsynlig relatert til studielekemiddeladministrering, vil videre dosering bli utsatt til SRC har undersøkt hendelsene. Basert på denne vurderingen vil SRC avgjøre om studien skal avsluttes eller fortsettes og om modifisering av planlagte dose-nivåer og/eller implementering av ytterligere sikkerhetsmonitorering er indikert.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Kevin Wei
- Telefonnummer: +86-751-86989512
- E-post: kai.wei@yirui-pharma.com
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Deltakere som oppfyller alle følgende kriterier kan bli inkludert i denne studien:
- Skriftlig informert samtykke innhentet fra deltakeren i samsvar med alle lokale juridiske krav.
- Mannlig eller kvinnelig deltaker mellom 18 og 60 år (inkludert ytterpunktene).
- Kroppsmasseindeks (KMI) mellom 18–32 kg/m² (inkludert ytterpunktene) og kroppsvekt mindre enn 120 kg.
- Menn må bruke kondom eller være avholdende under forsøket og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Og en fruktbar manns kvinnelige partner må ikke forsøke å bli gravid under studien.
- Kvinnelige deltakere med barnføringspotensial må ha etablert en svært effektiv prevensionsmetode (De anbefalte prevensionsmetodene er: Implanterbar (f.eks. Implanon®), injiserbar (f.eks. Depo-Provera®), innsettbar (f.eks. NuvaRing®), Mirena® (LNG-IUS), kombinert p-pille eller progestinpille, Evra-plaster®, spiralt (f.eks. ParaGard®, kobberspiral) eller kvinnelig sterilering, mannlig sterilering. De anbefalte prevensionsmetodene må være tatt minst 3 uker før screening (dvs. for å sikre at prevensionsmetoden har tatt effekt).) før dosering og til 3 måneder etter siste dose, kombinert med mannlig partners bruk av kondom under forsøket og i 3 måneder etter siste dose.
- Fri fra enhver klinisk relevant sykdom eller lidelse som kan påvirke deltakerens sikkerhet negativt, eller studiens integritet, som fastslått gjennom medisinsk historie, fysisk undersøkelse, sikkerhetslaboratorieprøver og andre vurderinger.
- Deltakere må være villige og i stand til å følge planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorieprøver og andre studieprosedyrer. Uten andre tarmsykdommer som irritabel tarmsyndrom og akutt diaré på grunn av enhver infeksjon.
Eksklusjonskriterier:
Hvis deltakerne oppfyller noen av følgende kriterier, kan de ikke inkluderes i dette kliniske forsøket:
- Gravide eller ammende kvinner.
- Deltakere med dysfagi.
- Alvorlige infeksjoner som krever parenteral antibiotikabehandling innen 4 uker før screening, f.eks. sepsis eller alvorlig lungebetennelse.
- Enhver klinisk relevant tilstand, f.eks. hjerneinfarkt, hjerteinfarkt, hjertesvikt, ustabil angina pectoris og alvorlige hjerterytmeforstyrrelser innen 6 måneder før screening.
- Historie eller tilstedeværelse (innen 6 måneder) av mage-tarm-, lever- eller nyresykdom eller annen tilstand kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler.
- Deltaker har et liggende blodtrykk utenfor områdene 90 til 140 mmHg for systolisk og 40 til 90 mmHg for diastolisk, bekreftet med gjentatt måling etter PIs skjønn, på screeningsbesøket eller innleggelsessjekken (dag -1).
- Tilstedeværelse av nyresvikt eller dysfunksjon (dvs. estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) < 90 ml/min).
- Tilstedeværelse av leversvikt: Child-Pugh A, B eller C og/eller transaminasenivåer utenfor øvre normalgrense (dvs. serum bilirubin ≥ 1,5× øvre normalgrense (ULN), ALT- eller AST-nivåer > ULN).
- Diagnose diabetes uavhengig av kontrollgrad ved screeningsbesøk.
- Hypertyreose eller hypotyreose.
- Malignitet innen 5 år, unntatt basalcelle- eller spinocellulært karsinom i huden eller carcinoma in situ i livmorhalsen som har blitt vellykket behandlet.
- Enhver større operasjon innen 6 måneder før screening.
- Deltaker har positiv testresultat for HBV (positiv HBsAg), HCV (positiv anti-HCV), eller humant immunsviktvirus I og II (positiv anti-HIV I/II), Treponema pallidum-antistoff (positiv anti-TP) ved screening.
- Deltakere med medfødte eller ervervede immunsystemdefekter.
- Deltaker har en hvilepuls utenfor området 40 til 100 slag/min, bekreftet med gjentatt måling etter PIs skjønn, på screeningsbesøket eller innleggelsessjekken (dag -1).
- Deltaker har et abnormt (CS) EKG ved screening eller innleggelsessjekk (dag -1). Inkludering av enhver deltaker med et abnormt (NCS) EKG må godkjennes og dokumenteres med underskrift av forskeren eller en medisinsk kvalifisert underforsker.
- Deltaker har et QT-intervall med Fridericias korreksjonsmetode (QTcF) > 450 ms (menn) eller > 470 ms (kvinner) eller PR utenfor området 120 til 220 ms, bekreftet med en gjentatt testing på screeningsbesøket eller innleggelsessjekken (dag -1); eller historie med risikofaktorer for Torsades de Pointes (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med Langt QT-syndrom); eller bruk av samtidige medikamenter som forlenger QT/QTc-intervallet.
- Deltaker har en historie med alvorlig psykisk sykdom eller mottar nå behandling for en psykisk tilstand. Deltaker har tidligere hatt anfall eller kramper (livstid, med unntak av feberkramper), inkludert absanseanfall.
- Tatt noen samtidige medikamenter (inkludert reseptfrie medikamenter som aspirin, paracetamol, ibuprofen, urtemedisiner [inkludert tradisjonelle kinesiske medisinske produkter] eller kosttilskudd og hostesaft, samt medisiner som krever resept) innen 14 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst), eller St. Hans urt innen 30 dager før studiemedikamentadministrering.
- Nåværende bruk av sterke hemmer/indusere/substrater av CYP3A4, CYP3A5 og CYP2C8 med smalt terapeutisk indeks innen 14 dager før studiemedikamentadministrering.
- Deltakere ble behandlet med et annet forsøksmedikament, biologisk middel eller enhet innen 1 måned før screening, eller 5 halveringstider av forsøksmidlet, avhengig av hva som er lengst.
- Overfølsomhet for PA032 (aktiv substans) eller for noen av hjelpestoffene.
- Deltaker har en historie med misbruk av narkotika eller en historie med alkoholmisbruk (mer enn 14 enheter/uke, 1 enhet = 285 ml øl, eller 250 ml sprit eller 125 ml vin) innen 1 år før screeningsbesøket, eller er ikke villig til å avstå fra alkohol og narkotika gjennom hele studien.
- Deltaker som regelmessig bruker nikotinholdige produkter (inkludert, men ikke begrenset til, sigaretter, e-sigaretter, piper, sigarer, tyggetobakk, nikotinplaster eller nikotingummi) eller positiv urinkotininprøve ved innleggelsessjekk (dag -1). Tilfeldige brukere kan delta, men må avstå fra screeningstidspunktet og ut studiens varighet.
- Deltaker har et positivt urinresultat for narkotikamisbruk ved screening eller innleggelsessjekk (dag -1).
- Deltaker har et positivt alkoholpusteprøveresultat ved innsjekk (dag -1).
- Deltaker har tegn på CS-nevrologisk, kardiovaskulær, pulmonal, hepatisk, hematopoietisk sykdom, nyre, metabolsk, gastrointestinal, urologisk, immunologisk, endokrin sykdom, alvorlig allergi, fullkropps allergisk hudutslett (inkludert neslefeber), psykisk lidelse, tegn på unormal leverfunksjonstest, tegn på unormal nyrefunksjonstest eller annen abnormitet som kan påvirke deltakerens evne til å delta eller potensielt forvirre studieresultatene.
- Deltaker har dårlig perifert venetilgang (definert som mer enn tre mislykkede forsøk på å sette inn kateter.
- Blod- eller plasmadonasjon innen 60 dager før dag 1. Deltakere mottar blodprodukttransfusjon innen 90 dager før screening.
- Menn planlegger å donere sæd eller kvinner å donere egg under studien og innen 3 måneder etter siste dose.
- Ansatt eller direkte slektning av en ansatt
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Trippel
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: Placebo
|
Placebo-intervensjonen i denne studien er en matchet oral tablettformulering som inneholder inaktive ingredienser (f.eks. eksipienser som mikrokrystallinsk cellulose, laktose) uten farmakologisk aktivitet.
|
|
Aktiv komparator: YR011
Aktiv arm: Deltakere får det undersøkende legemiddelet YR011 i en spesifikk dose.
|
Høyt selektiv Kv1.3-kaliumkanalblokker (aktiv ingrediens: PA032) - oral tablettformulering, administrert som enkelt stigende doser eller multiple stigende doser (to ganger daglig i 7 dager + 1 ekstra dose dag 8) under fasteforhold.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomsten av behandlingsrelaterte bivirkninger (TEAE)
Tidsramme: Fra randomiseringsdato til siste dato i oppfølgingsperioden etter behandling, opptil 44 dager etter informert samtykke.
|
Sikkerhetsvurderingen vil være basert på forekomsten av behandlingsrelaterte bivirkninger (TEAE) gjennom hele behandlingsperioden og frem til oppfølgingsperioden etter behandlingen
|
Fra randomiseringsdato til siste dato i oppfølgingsperioden etter behandling, opptil 44 dager etter informert samtykke.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Plasmakonsentrasjon av YR011
Tidsramme: Under behandlingsperioden fra første dose til siste dose (opptil maksimalt 10 dager)
|
blodprøver vil bli tatt ved ulike tidspunkter før og etter enkelt- og flerdoseadministrering av studiemedikamentet
|
Under behandlingsperioden fra første dose til siste dose (opptil maksimalt 10 dager)
|
|
Topp Plasmakonsentrasjon av YR011
Tidsramme: Under behandlingsperioden fra første dose til siste dose (opp til maksimalt 10 dager)
|
blodprøver vil bli tatt på ulike tidspunkter før og etter enkelt- og multipledosering av studielegemiddelet for å vurdere Cmax av YR011
|
Under behandlingsperioden fra første dose til siste dose (opp til maksimalt 10 dager)
|
|
Tid til topp plasmakon sentrasjon av YR011
Tidsramme: Under behandlingsperioden fra første dose til siste dose (opptil maksimum 10 dager)
|
blodprøver vil bli tatt på ulike tidspunkter før og etter enkelt- og flerdosering av studiemedikamentet for å vurdere Tmax for YR011
|
Under behandlingsperioden fra første dose til siste dose (opptil maksimum 10 dager)
|
|
Areal under plasmakonsentrasjon-kurven mot tid (AUC) for YR011
Tidsramme: Under behandlingsperioden fra første dose til siste dose (opp til maksimalt 10 dager)
|
blodprøver vil bli tatt på ulike tidspunkter før og etter enkelt og gjentatt dosering av studiemedikamentet for å vurdere AUC for YR011
|
Under behandlingsperioden fra første dose til siste dose (opp til maksimalt 10 dager)
|
|
Halveringstid for YR011 (T1/2)
Tidsramme: Under behandlingsperioden fra første dose til siste dose (opptil maksimalt 10 dager)
|
blodprøver vil bli tatt på ulike tidspunkter før og etter enkelt- og flerdosering av studielegemiddelet for å vurdere halveringstiden (T1/2) av YR011
|
Under behandlingsperioden fra første dose til siste dose (opptil maksimalt 10 dager)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Antatt)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Genetiske sykdommer, medfødte
- Tarmsykdommer
- Sykdommer i immunsystemet
- Sykdommer i fordøyelsessystemet
- Gastrointestinale sykdommer
- Overfølsomhet, Umiddelbar
- Overfølsomhet
- Kolonsykdommer
- Hudsykdommer, Papulosquamous
- Hudsykdommer
- Gastroenteritt
- Inflammatoriske tarmsykdommer
- Hudsykdommer, genetisk
- Hudsykdommer, eksem
- Kolitt
- Dermatitt
- Medfødte, arvelige og neonatale sykdommer og abnormiteter
- Hud- og bindevevssykdommer
- Kolitt, ulcerøs
- Psoriasis
- Dermatitt, atopisk
Andre studie-ID-numre
- YR011-B01
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .