普拉克索与严重不良事件风险

*摘要*

背景：普拉克索是一种用于治疗帕金森病和不宁腿综合征的多巴胺激动剂，主要通过肾脏清除。 尽管如此，目前尚无直接证据评估其在慢性肾脏病（CKD）患者中的安全性或有效性。 2012年，美国食品药品监督管理局（FDA）基于两项流行病学研究发布了一份安全公告，指出普拉克索可能增加心力衰竭的风险。 尽管药品说明书建议在CKD患者中减少剂量，但缺乏可靠的临床数据，导致对普拉克索在该人群中的风险和益处理解存在显著空白。 研究者采用一种新型的高通量计算方法，发现普拉克索在老年晚期CKD患者（eGFR <45 mL/min/1.73 m²）中可能是一个安全隐患。 与未使用普拉克索的类似队列相比，在门诊启动普拉克索治疗与30天不良结局的较高风险相关。 这些结局包括因任何原因住院、急诊就诊或全因死亡的综合结局。

为验证这些发现，研究者计划在加拿大安大略省的老年人群中开展一项基于人群的队列研究，比较在门诊启动较高剂量与较低剂量普拉克索治疗的患者发生严重不良事件的风险。

方法：本研究将纳入eGFR <45 mL/min/1.73 m²（未接受透析或既往无肾移植史）且新开具口服普拉克索门诊处方的老年人（≥66岁）。 在安大略省，样本收集时间为2008年1月1日至2024年12月1日。 处方日期将作为索引日期（队列随访开始）。 启动普拉克索治疗的晚期CKD老年人将根据剂量分为两组：高剂量组（0.25或0.375 mg/天）和低剂量组（0.125 mg/天）。 研究者将使用倾向评分加权法，确保两组在全面的基线特征上达到良好平衡。

患者结局将是30天内的全因住院、急诊就诊或死亡的综合结局。

*文献综述*

普拉克索是一种多巴胺激动剂，因其在控制运动和感觉症状方面的有效性，被广泛用于治疗帕金森病和不宁腿综合征（RLS）。 然而，其药代动力学特征——主要表现为肾脏清除，约90%以原形经肾脏排泄——对CKD患者构成重大挑战，这些患者可能出现药物蓄积和不良反应加重。 在肾功能受损的成人中，严重肾功能损害（肌酐清除率[CrCl]约20 mL/min）时普拉克索的清除率降低约75%，中度损害（CrCl约40 mL/min）时降低约60%。 此外，在老年人（≥65岁）中，消除半衰期增加约40%，药物清除率降低约30%，这主要归因于与年龄相关的肾功能下降。 尽管药品说明书建议在CKD患者中调整剂量，但关于普拉克索在晚期CKD患者（eGFR <45 mL/min/1.73 m²）中安全性的临床证据有限。

对普拉克索心血管安全性的担忧进一步复杂化了其在该人群中的使用。 2012年，美国FDA发布了一份安全通报，引用了流行病学研究，这些研究提示普拉克索可能增加心力衰竭风险，尽管因果关系尚未明确确立。 该风险是否延伸至CKD患者——他们通常对体液潴留、心律失常和血流动力学不稳定的易感性更高——尚不清楚。 这些担忧在老年人中尤为突出，他们不成比例地受到药物不良反应的影响，并且尽管多药治疗率高且肾功能随年龄下降，但在临床试验中往往代表性不足。 许多药物，包括普拉克索，通过肾脏清除，因此在肾功能降低的患者中可能需要调整剂量甚至避免使用。 然而，处方指南和药品说明书往往缺乏针对该人群的明确建议。

研究者先前使用高通量药物安全性计算方法，发现启动普拉克索治疗后30天内急诊就诊、住院和死亡的风险可能增加。 了解在晚期CKD老年人中启动较高剂量与较低剂量普拉克索的风险，可用于指导安全处方并改善该人群的结局。

*目标*

在门诊启动较高剂量（0.25或0.375 mg/天）与较低剂量（0.125 mg/天）普拉克索治疗的晚期CKD老年人（eGFR <45 mL/min/1.73 m²，但未接受透析或既往无肾移植史）中，30天内全因住院、全因急诊就诊或全因死亡的综合结局风险是否更高？

*研究设计与设置*

研究者提出一项基于人群的回顾性队列研究，使用加拿大安大略省关联的行政健康数据。 如果安大略省队列规模较小，无法产生可靠估计，研究者将通过分析阿尔伯塔省健康行政数据来扩充研究。

安大略省数据将来源于ICES（ices.on.ca）。 它提供安大略省居民安全、加密的个体层面数据，所有居民在政府资助的单一支付者医疗保健系统下普遍享有医院和医生服务。 本研究使用数据根据安大略省《个人健康信息保护法》第45条授权，无需研究伦理委员会审查。 分析主要结局所需的信息可在ICES系统内的特定数据库中获取：全因住院数据来自加拿大健康信息研究所出院摘要数据库，急诊就诊数据来自国家门诊护理报告系统，死亡数据来自注册人员数据库。

如果研究者决定也在阿尔伯塔省进行研究并将结果与安大略省合并，阿尔伯塔省数据将通过阿尔伯塔肾脏病网络（AKDN）访问。 该数据集截至约2021年。

研究者在进行结局分析前公开注册研究方案，并记录研究描述、设计和统计分析。 本研究结果将遵循RECORD报告指南进行报告。

*研究人群*

研究者将纳入所有eGFR <45 mL/min/1.73 m²（未接受透析或既往无肾移植史）且根据安大略省药物福利（ODB）计划在2008年1月1日至2024年12月1日期间在门诊药房新开具口服普拉克索处方的老年人（≥66岁）。 处方配药日期将作为索引日期，仅纳入首次符合条件的处方以确保队列进入的唯一性，且每个个体只能进入队列一次。

*基线特征*

健康记录、人口普查文件、医院出院记录、实验室数据和医生索赔将提供基线变量，包括人口统计学特征（如年龄、性别、居住地、邻里收入五分位数）、合并症和药物使用情况。 基线合并症和医疗保健利用将使用索引日期前5年和1年的回顾期进行评估。 基线药物使用情况将在索引日期前120天内评估。

*统计分析计划*

软件：

所有统计分析将使用SAS软件9.4版（SAS Institute, Cary, NC）进行。

描述性统计：

分类变量将以频率和比例报告，连续变量将根据情况以均值（标准差）或中位数（四分位距）呈现。 高剂量组（0.25或0.375 mg/天）和低剂量组（0.125 mg/天）之间的基线特征差异将使用标准化差异进行检验，差异≥10%被认为有意义。

平衡比较组：

研究者将使用倾向评分的逆概率加权法，基于基线特征（包括已知的普拉克索使用指标）平衡高剂量组和低剂量组之间的基线特征。

研究者将进行多变量逻辑回归分析以生成倾向评分，使用所有基线特征。 将使用处理组的平均处理效应（ATT）权重，其中低剂量组患者将被分配权重（倾向评分 / [1 - 倾向评分]）。 相比之下，高剂量组患者将获得权重1。 该方法将产生一个加权的伪样本，其中参照组（即低剂量组：普拉克索0.125 mg/天）患者的测量特征分布与高剂量组（普拉克索0.25或0.375 mg/天）相似。 组间基线特征将使用未加权和加权样本的标准化差异进行比较，差异超过10%被认为有意义。

回归分析：

为评估主要结局（全因住院、全因急诊就诊或全因死亡的综合结局），研究者将应用改良泊松回归分析估计风险比（RR）及其95%置信区间（CI），并使用二项回归估计风险差（RD）及其95% CI，使用加权队列，以低剂量普拉克索组（0.125 mg/天）为参照。

次要分析：

研究者将对所有次要和机制结局进行独立检验，不调整多重比较。 每项检验将独立进行和报告。 根据最佳实践，研究者将呈现主要结局的P值，并使用点估计和95%置信区间报告所有次要和机制结局，承认其为探索性分析。

额外分析：

研究者将进行四项额外分析。

1. 效应测量修饰（EMM）：

   对于EMM，研究者将扩展队列至所有eGFR水平，并将其分为三组：eGFR ≥60、45-<60和<45 mL/min/1.73 m²。 高剂量组（0.25或0.375 mg/天）和低剂量组（0.125 mg/天）普拉克索之间的基线特征将使用标准化差异进行评估，先对所有肾功能类别合并评估，然后在三个eGFR类别（≥60、45-<60和<45 mL/min/1.73 m²）内分别评估。

   为进一步平衡高剂量组和低剂量组普拉克索之间的基线特征，研究者将应用IPTW方法（如上所述），基于所有eGFR类别合并及三个eGFR类别各自的倾向评分。

   EMM将在加性和乘性尺度上评估。

   • 对于加性交互作用，研究者将使用二项回归（恒等连接）估计风险差，包括低剂量和高剂量普拉克索组与eGFR分层的交互项。
   • 对于乘性交互作用，研究者将使用改良泊松回归分析估计风险比，包括低剂量和高剂量普拉克索组与eGFR分层的交互项。
2. 研究者将对主要结局进行预设的亚组分析，按2020年前（与高通量计算重叠）（2008年1月1日至2020年3月1日）和2020年后（与高通量计算不重叠）（2020年3月2日至2024年12月1日）分层。 研究者将检验较高剂量与较低剂量普拉克索与主要结局的关联在两个时间段类别（高通量计算结束日期前和高通量计算结束日期后）是否不同（修饰）。
3. 在新使用普拉克索的队列中，研究者将比较在门诊启动较高剂量（0.25或0.375 mg/天）与较低剂量（0.125 mg/天）普拉克索治疗的老年晚期CKD患者（eGFR <45 mL/min/1.73 m²）与未使用者之间的毒性风险。 研究者将应用主要研究结局，使用相同的基线特征，并采用主要分析中使用的统计分析方法。
4. 研究者将进行E值分析，以确定未测量的混杂因素需要与处方药物和感兴趣结局（同时调整已测量的协变量）的最小关联强度，才能消除观察到的关联。

*合并安大略省和阿尔伯塔省的结局结果*

此方法仅当研究者决定在阿尔伯塔省进行分析时使用。

隐私保护方法：

研究者计划使用一种隐私保护的基于Cox的方法来估计多中心研究的风险比，其中个体层面数据因隐私限制无法共享，如Shu等人（2025年）所述。 该方法仅需从各省向研究团队进行一次汇总级输出的传输。 它产生的结果与相应合并个体层面数据的对数二项回归结果相同。 该方法通过调整生存结局的风险集表方法开发，假设各省分层的基线风险，并允许在各省单独实施混杂缓解策略，如倾向评分匹配或加权。 各省将使用其个体层面数据独立计算这些汇总表。 阿尔伯塔省生成的汇总级风险集表将在单次数据传输中共享给协调站点的分析师，用于估计合并的风险比和95%置信区间。 这将实现稳健且一致的分析，同时保持数据隐私并遵守监管合规性。 为遵守隐私法规，最小化任何个体被识别的可能性，在所有手稿中，参与者数量在5人或以下时将被抑制（报告为≤5）。 所有团队成员将签署所需的数据保密和数据使用协议。