Pramipeksoli ja vakavien haittatapahtumien riski

*Yhteenveto*

Tausta: Pramipeksoli, dopamiiniagonisti, jota käytetään Parkinsonin taudin ja levottomien jalkojen oireyhtymän hoidossa, poistuu pääasiassa munuaisten kautta. Tästä huolimatta ei ole tällä hetkellä suoria todisteita, jotka arvioisivat sen turvallisuutta tai tehoa kroonisesta munuaissairaudesta (CKD) kärsivillä potilailla. Vuonna 2012 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) julkaisi turvallisuustiedotteen pramipeksolin mahdollisesti lisääntyneestä sydämen vajaatoiminnan riskistä kahden epidemiologisen tutkimuksen perusteella. Vaikka tuoteesitteet suosittelevat annostuksen vähentämistä CKD-potilailla, vankkojen kliinisten tietojen puute luo merkittävän aukon pramipeksolin riskien ja hyötyjen ymmärtämisessä tässä väestössä. Tutkijat tunnistivat uudenlaisella suorituskykyisellä laskentamenetelmällä pramipeksolin mahdolliseksi turvallisuusongelmaksi edistyneestä CKD:stä (eGFR <45 ml/min/1,73 m²) kärsivillä vanhuksilla. Pramipeksolin aloittaminen avohoidossa oli yhteydessä korkeampaan 30 päivän riskiin haitallisiin lopputulemiin verrattuna vastaavaan käyttämättömien kohorttiin. Nämä lopputulemat sisälsivät komposiitin minkä tahansa syyn vuoksi tapahtuneista sairaalahoitojaksoista, ensiapuosastokäynneistä tai kaikkien syiden kuolleisuudesta.

Näiden havaintojen vahvistamiseksi tutkijat aikovat suorittaa väestöpohjaisen kohorttitutkimuksen vanhuksilla Ontariossa, Kanadassa, vertailemalla vakavien haittatapahtumien riskiä niiden kesken, jotka aloittavat korkeamman annoksen verrattuna matalampaan pramipeksoliannokseen avohoidossa.

Menetelmät: Tutkimukseen otetaan mukaan vanhuksia (≥66 vuotta) eGFR <45 ml/min/1,73 m² (joilla ei ole dialyysihoitoa tai munuaisensiirtohistoriaa), joille on määrätty uusi avohoidon resepti suun kautta otettavalle pramipeksolille. Ontariossa näyte kerätään 1.1.2008 - 1.12.2024. Reseptin päivämäärä on indeksipäivä (kohortin seurannan alku). Edistyneestä CKD:stä kärsivät vanhukset, jotka aloittavat pramipeksolihoidon, jaetaan kahteen ryhmään annoksen perusteella: korkea annos (0,25 tai 0,375 mg/päivä) ja matala annos (0,125 mg/päivä). Tutkijat käyttävät propensity score -painotusta varmistaakseen, että ryhmät ovat hyvin tasapainossa kattavan joukon mitattujen perusominaisuuksien suhteen.

Potilaan lopputulema on 30 päivän komposiitti kaikkien syiden sairaalahoidosta, ensiapuosastokäynneistä tai kuolleisuudesta.

*Kirjallisuuskatsaus*

Pramipeksoli, dopamiiniagonisti, on laajasti määrätty Parkinsonin taudin ja levottomien jalkojen oireyhtymän (RLS) hoitoon sen tehon vuoksi motoristen ja sensoristen oireiden hallinnassa. Sen farmakokineettinen profiili - jolle on ominaista pääasiassa munuaisten poisto, noin 90 % poistuu pääosin muuttumattomana munuaisten kautta - aiheuttaa merkittäviä haasteita CKD-potilaille, jotka saattavat kokea lääkeakkumulaatiota ja voimistuneita haittavaikutuksia. Aikuisilla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, pramipeksolin klireenssi vähenee noin 75 % vakavassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiinin klireenssi [CrCl] ~20 ml/min) ja noin 60 % kohtalaisessa vajaatoiminnassa (CrCl ~40 ml/min). Lisäksi vanhuksilla (≥65 vuotta) eliminaation puoliintumisaika kasvaa noin 40 % ja lääkeaineen klireenssi vähenee noin 30 %, mikä johtuu suurelta osin iän mukaisesta munuaistoiminnan heikkenemisestä. Vaikka tuoteesitteet suosittelevat annossäätöjä CKD:llä, on rajallista kliinistä näyttöä pramipeksolin turvallisuudesta edistyneestä CKD:stä (eGFR <45 ml/min/1,73 m²) kärsivillä potilailla.

Huolenaiheet pramipeksolin sydän- ja verisuoniturvallisuudesta vaikeuttavat sen käyttöä entisestään tässä väestössä. Vuonna 2012 Yhdysvaltain FDA julkaisi turvallisuustiedotteen, jossa viitattiin epidemiologisiin tutkimuksiin, jotka viittasivat mahdollisesti lisääntyneeseen sydämen vajaatoiminnan riskiin, vaikka syy-yhteyttä ei vahvistettu vankasti. Onko tämä riski laajennettavissa CKD-potilaille - joilla on usein lisääntynyt alttius nesteen kertymiselle, rytmihäiriöille ja hemodynaamiselle epävakaudelle - on tuntematonta. Nämä huolenaiheet ovat erityisen tärkeitä vanhuksilla, joihin lääkkeiden haittavaikutukset vaikuttavat suhteettoman paljon ja jotka ovat usein aliedustettuina kliinisissä tutkimuksissa huolimatta korkeista polyfarmasian määristä ja iän mukaisesta munuaistoiminnan heikkenemisestä. Monet lääkkeet, mukaan lukien pramipeksoli, poistuvat munuaisten kautta ja saattavat siten vaatia annossäätöjä tai jopa välttämistä munuaistoiminnan heikentyneillä potilailla. Kuitenkin määräämisohjeet ja tuoteesitteet puuttuvat usein selkeistä suosituksista tälle väestölle.

Käyttämällä suorituskykyistä lääketurvallisuuslaskentamenetelmää tutkijat tunnistivat aiemmin mahdollisen 30 päivän lisääntyneen riskin ensiapuosastokäynteihin, sairaalahoitojaksoihin ja kuolleisuuteen pramipeksolin aloittamisen jälkeen. Korkeamman vs. matalamman pramipeksoliannoksen aloittamisen riskien ymmärtäminen edistyneestä CKD:stä kärsivillä vanhuksilla voidaan käyttää turvallisen määräämisen ohjaamiseen ja parempien lopputulosten saavuttamiseen tässä väestössä.

*Tavoitteet*

Onko korkeampi 30 päivän riski komposiittilopputulemalle, joka koostuu kaikkien syiden sairaalahoidosta tai kaikkien syiden ensiapuosastokäynneistä tai kaikkien syiden kuolleisuudesta edistyneestä CKD:stä (eGFR <45 ml/min/1,73 m², mutta ilman dialyysihoitoa tai munuaisensiirtohistoriaa) kärsivillä vanhuksilla, jotka aloittavat korkeamman annoksen (0,25 tai 0,375 mg/päivä) vs. matalamman annoksen (0,125 mg/päivä) pramipeksolia avohoidossa?

*Tutkimuksen suunnittelu ja ympäristö*

Tutkijat ehdottavat väestöpohjaista retrospektiivistä kohorttitutkimusta käyttäen linkitettyjä hallinnollisia terveystietoja Ontariosta, Kanadasta. Jos Ontarion kohortti on pieni luotettavien arvioiden tuottamiseksi, tutkijat täydentävät tutkimusta suorittamalla analyysin Albertan terveyshallinnon tiedoilla.

Ontarion tiedot perustuvat ICES:iin (ices.on.ca). Se tarjoaa turvallista, salattua yksilötason tietoa Ontarion asukkaille, joilla kaikilla on yleinen pääsy sairaala- ja lääkäripalveluihin valtion rahoittamassa, yksittäisen maksajan terveydenhuoltojärjestelmässä. Tietojen käyttö tässä tutkimuksessa on valtuutettu Ontarion henkilötietojen suojaa koskevan lain 45 §:n mukaisesti, mikä ei edellytä tutkimuseettisen lautakunnan tarkastusta. Primaaristen lopputulemien analysointiin tarvittavat tiedot ovat saatavilla tiettyjen tietokantojen kautta ICES-järjestelmässä: tiedot kaikkien syiden sairaalahoidoista ovat saatavilla Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database -tietokannassa, ensiapuosastokäynnit National Ambulatory Care Reporting System -järjestelmässä ja kuolleisuus Registered Persons Database -tietokannassa.

Jos tutkijat jatkavat tutkimuksen suorittamista myös Albertassa ja yhdistävät tulokset Ontarion kanssa, Albertan tietoihin päästään käsiksi Alberta Kidney Disease Networkin (AKDN) kautta. Tämä tietoaineisto päättyy noin 2021.

Tutkijat rekisteröivät julkisesti tutkimusprotokollamme ja dokumentoivat tutkimuskuvauksen, suunnittelun ja tilastollisen analyysin ennen lopputulema-analyysien suorittamista. Tämän tutkimuksen tulokset raportoidaan noudattaen RECORD-raportointiohjeita.

*Tutkimusväestö*

Tutkijat sisällyttävät kaikki vanhukset (≥66 vuotta), joilla on eGFR <45 ml/min/1,73 m² (ilman dialyysihoitoa tai munuaisensiirtohistoriaa), jotka saivat uuden avohoidon reseptin suun kautta otettavalle pramipeksolille avohoidon apteekissa Ontarion Drug Benefit (ODB) -ohjelman alaisuudessa 1.1.2008 - 1.12.2024. Reseptin jakelupäivä toimii indeksipäivänä, ja vain ensimmäinen kelvollinen resepti sisällytetään varmistaakseen yksilöllisen kohorttiin pääsyn, ja jokainen henkilö voi liittyä kohorttiin vain kerran.

*Perusominaisuudet*

Terveystiedot, väestönlaskentatiedostot, sairaalasta kotiuttamistiedot, laboratoriotiedot ja lääkärikorvausvaatimukset tarjoavat perusmuuttujia, mukaan lukien demografiset ominaisuudet (kuten ikä, sukupuoli, maaseutu, naapuruston tulokvintiili), komorbiditeetit ja lääkekäyttö. Peruskomorbiditeetit ja terveydenhuollon käyttö arvioidaan käyttämällä 5 vuoden ja 1 vuoden taka-ajanjaksoja indeksipäivästä. Peruslääkekäyttö arvioidaan 120 päivän sisällä ennen indeksipäivää.

*Tilastollinen analyysisuunnitelma*

Ohjelmisto:

Kaikki tilastolliset analyysit suoritetaan käyttäen SAS-ohjelmistoa versio 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Kuvailevat tilastot:

Kategoriset muuttujat raportoidaan taajuuksina ja osuuksina, kun taas jatkuvat muuttujat esitetään keskiarvoina keskihajontoineen (SD) tai mediaaneina kvartiiliväleineen (IQR), kuten on sopivaa. Perusominaisuuksien eroja korkean annoksen (0,25 tai 0,375 mg/päivä) ja matalan annoksen ryhmien (0,125 mg/päivä) välillä tarkastellaan käyttäen standardoituja eroja, joissa erot ≥10 % katsotaan merkittäviksi.

Vertailuryhmän tasapainottaminen:

Tutkijat käyttävät käänteistä todennäköisyyttä hoidon painotuksesta propensity score -pisteeseen perustuen tasapainottaakseen perusominaisuudet korkean annoksen ja matalan annoksen ryhmien välillä niiden perusominaisuuksien perusteella, mukaan lukien tunnetut indikaattorit pramipeksolin käytölle.

Tutkijat suorittavat monimuuttujalogistisia regressioanalyysiä propensity score -pisteiden tuottamiseksi käyttäen kaikkia perusominaisuuksia. Keskimääräistä hoidon vaikutusta hoidetuissa (ATT) painoja käytetään, joissa potilaat matalan annoksen ryhmässä saavat painot, jotka lasketaan (propensity score / [1 - propensity score]). Sitä vastoin potilaat korkean annoksen ryhmässä saavat painon 1. Tämä menetelmä tuottaa painotetun pseudonäytteen potilaista vertailuryhmässä (eli matala annos: pramipeksoli 0,125 mg/päivä), jolla on samanlainen mitattujen ominaisuuksien jakauma kuin korkean annoksen (pramipeksoli 0,25 tai 0,375 mg/päivä) ryhmällä. Perusominaisuuksia ryhmien välillä verrataan käyttäen standardoituja eroja painottamattomissa ja painotetuissa näytteissä, joissa yli 10 %:n erot katsotaan merkittäviksi.

Regressioanalyysi:

Primaarisen lopputuleman komposiittimittarin arvioimiseksi - kaikkien syiden sairaalahoidosta tai kaikkien syiden ensiapuosastokäynneistä tai kaikkien syiden kuolleisuudesta - tutkijat soveltavat muokattua Poisson-regressioanalyysiä riskisuhteen (RR) arvioimiseksi 95 % luottamusvälien (CI) kanssa ja binomista regressiota riskieron (RD) arvioimiseksi 95 % CI:en kanssa käyttäen painotettua kohorttia, jossa matalan annoksen pramipeksoli (0,125 mg/päivä) ryhmä on vertailuryhmänä.

Sekundaarinen analyysi:

Tutkijat suorittavat riippumattoman testauksen kaikille sekundaarisille ja mekanistisille lopputulemille ilman monivertailujen säätöä. Jokainen testi suoritetaan ja raportoidaan itsenäisesti. Parhaiden käytäntöjen mukaisesti tutkijat esittävät P-arvon primaarisen lopputuleman osalta ja raportoivat kaikki sekundaariset ja mekanistiset lopputulemat käyttäen piste-estimaatteja 95 % luottamusvälein, tunnustamalla ne eksploratiivisiksi analyyseiksi.

Lisäanalyysi:

Tutkijat suorittavat neljä lisäanalyysiä.

1. Vaikutusmittarin modifikaatio (EMM):

   EMM:lle tutkijat laajentavat kohorttiamme kaikkiin eGFR-tasoihin ja luokittelevat ne kolmeen ryhmään: eGFR ≥60, 45-<60 ja <45 ml/min/1,73 m². Perusominaisuuksia korkean annoksen (0,25 tai 0,375 mg/päivä) ja matalan annoksen (0,125 mg/päivä) pramipeksoliryhmien välillä arvioidaan käyttäen standardoituja eroja kaikille munuaistoimintaluokille yhdistettynä ja sitten kunkin kolmen eGFR-luokan (≥60, 45-<60 ja <45 ml/min/1,73 m²) sisällä.

   Edelleen tasapainottaakseen perusominaisuuksia korkean annoksen ja matalan annoksen pramipeksoliryhmien välillä tutkijat soveltavat IPTW-menetelmää (kuvattu yllä) perustuen propensity score -pisteisiin kaikille eGFR-luokille yhdistettynä ja kunkin kolmen eGFR-luokan sisällä.

   EMM arvioidaan sekä additiivisella että multiplikatiivisella asteikolla.

   • Additiiviselle vuorovaikutukselle tutkijat käyttävät binomista regressiota identiteettilinkillä riskierojen arvioimiseksi, sisältäen vuorovaikutustermin matalan annoksen ja korkean annoksen pramipeksoliryhmien ja eGFR-stratojen välillä.
   • Multiplikatiiviselle vuorovaikutukselle tutkijat käyttävät muokattua Poisson-regressioanalyysiä riskisuhteiden arvioimiseksi, sisältäen vuorovaikutustermin matalan annoksen ja korkean annoksen pramipeksoliryhmien ja eGFR-stratojen välillä.
2. Tutkijat suorittavat ennalta määrätyn alaryhmäanalyysin primäärisestä lopputulemasta stratifioituina ennen vuotta 2020 (joka päällekkäinen suorituskykyisen laskennan kanssa) (1.1.2008 - 1.3.2020) ja vuoden 2020 jälkeen (joka ei ole päällekkäinen suorituskykyisen laskennan kanssa) (2.3.2020 - 1.12.2024). Tutkijat tarkastelevat, onko assosiaatio korkeamman annoksen vs. matalamman annoksen pramipeksolin ja primäärilopputuleman välillä erilainen (modifioitu) kahdessa ajanjakson kategoriassa (jakso ennen suorituskykyisen laskennan päättymispäivää ja jakso suorituskykyisen laskennan päättymispäivän jälkeen).
3. Uusien pramipeksolin käyttäjien kohortissa tutkijat vertaavat toksisuuden riskiä niiden välillä, jotka aloittavat korkeamman annoksen (0,25 tai 0,375 mg/päivä) ja niiden, jotka ovat matalammalla annoksella (0,125 mg/päivä) pramipeksolia avohoidossa, verrattuna käyttämättömiin, erityisesti edistyneestä CKD:stä (eGFR <45 ml/min/1,73 m²) kärsivillä vanhuksilla. Tutkijat soveltavat primääristutkimuksen lopputulemia, hyödyntävät samoja perusominaisuuksia ja käyttävät primäärianalyysissä käytettyjä tilastollisia analyysimenetelmiä.
4. Tutkijat suorittavat E-arvon analyysejä määrittääkseen vähimmäisassosiaatiovoiman, jonka mitattomalla sekoittavalla tekijällä tulisi olla sekä reseptilääkkeen että kiinnostuksen kohteen lopputuleman kanssa (säätäen mitattujen kovariaattien suhteen) havaitun assosiaation poistamiseksi.

*Ontarion ja Albertan lopputulosten yhdistäminen*

Tätä lähestymistapaa käytetään vain, jos tutkijat jatkavat analyysin suorittamista Albertassa.

Tietosuojaa säilyttävät menetelmät:

Tutkijat suunnittelevat käyttävänsä tietosuojaa säilyttävää Cox-pohjaista lähestymistapaa riskisuhteiden arvioimiseksi monipaikkaisissa tutkimuksissa, joissa yksilötason tietoja ei voida jakaa tietosuojarajoitusten vuoksi, kuten Shu et al. (2025) kuvailevat. Ehdotettu menetelmä edellyttää vain yhtä siirtoa yhteenvetotason tuloksista kustakin provinssista tutkimusryhmälle. Se tuottaa tulokset, jotka ovat identtisiä vastaavan log-binomisen regression kanssa yhdistetyillä yksilötason tiedoilla. Menetelmä kehitettiin soveltamalla riskijoukko-taulukkolähestymistapaa selviytymislopputulemille, olettaen stratifioidut provinssikohtaiset perusriskit ja sallien sekoittavien tekijöiden lieventämisstrategioiden, kuten propensity score -parituksen tai painotuksen, tehtävän erikseen kussakin provinssissa. Jokainen provinssi laskee nämä yhteenvetotaulukot itsenäisesti käyttäen omia yksilötason tietojaan. Albertassa luodut yhteenvetotason riskijoukko-taulukot jaetaan yhdessä tiedonsiirrossa koordinoivan sivuston analyytikolle, jossa niitä käytetään yhdistettyjen riskisuhteiden ja 95 % luottamusvälin arvioimiseen. Tämä mahdollistaa robustin ja johdonmukaisen analyysin säilyttäen tietosuojan ja noudattaen sääntelyvaatimustenmukaisuutta. Tietosuojamääräysten noudattamiseksi yksilöiden tunnistamismahdollisuuden minimoimiseksi kaikissa käsikirjoituksissa henkilöiden lukumäärät peitetään tapauksissa, joissa on 5 tai vähemmän osallistujaa (raportoidaan ≤5). Kaikki tiimin jäsenet allekirjoittavat vaaditut tietojen luottamuksellisuus- ja käyttösopimukset.