Pramipexole e o Risco de Eventos Adversos Graves

*Resumo*

Contexto: O pramipexol, um agonista da dopamina utilizado no tratamento da doença de Parkinson e da síndrome das pernas inquietas, é predominantemente eliminado pelos rins. Apesar disso, não existe atualmente evidência direta que avalie a sua segurança ou eficácia em doentes com doença renal crónica (DRC). Em 2012, a Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos emitiu um comunicado de segurança sobre um potencial risco acrescido de insuficiência cardíaca com o pramipexol, com base em dois estudos epidemiológicos. Embora os resumos das características do medicamento recomendem reduções da dose na DRC, a ausência de dados clínicos robustos cria uma lacuna significativa na compreensão dos riscos e benefícios do pramipexol nesta população. Utilizando uma nova abordagem computacional de alto débito, os investigadores identificaram o pramipexol como uma potencial preocupação de segurança entre adultos mais velhos com DRC avançada (TFGe <45 mL/min/1,73 m²). O início do tratamento com pramipexol em ambiente ambulatório foi associado a um risco mais elevado de desfechos adversos aos 30 dias, em comparação com uma coorte semelhante de não utilizadores. Estes desfechos incluíram um composto de admissões hospitalares por qualquer motivo, visitas ao serviço de urgência ou mortalidade por todas as causas.

Para validar estas descobertas, os investigadores planeiam realizar um estudo de coorte de base populacional entre adultos mais velhos em Ontário, Canadá, comparando o risco de eventos adversos graves entre aqueles que iniciam uma dose mais elevada versus uma dose mais baixa de pramipexol em ambiente ambulatório.

Métodos: O estudo incluirá adultos mais velhos (≥66 anos de idade) com TFGe <45 mL/min/1,73 m² (que não estejam a receber diálise ou tenham histórico de transplante renal) a quem foi dispensada uma nova prescrição ambulatória de pramipexol oral. Em Ontário, a amostra será recrutada de 1 de janeiro de 2008 a 1 de dezembro de 2024. A data da prescrição será a data índice (início do seguimento da coorte). Os adultos mais velhos com DRC avançada que iniciam tratamento com pramipexol serão divididos em dois grupos com base na sua dosagem: dose elevada (0,25 ou 0,375 mg/dia) e dose baixa (0,125 mg/dia). Os investigadores utilizarão ponderação pelo *propensity score* para garantir que os grupos estejam bem equilibrados num conjunto abrangente de características basais medidas.

O desfecho do doente será um composto aos 30 dias de hospitalização por todas as causas, visitas ao serviço de urgência ou mortalidade.

*Revisão da Literatura*

O pramipexol, um agonista da dopamina, é amplamente prescrito para o tratamento da doença de Parkinson e da síndrome das pernas inquietas (SPI) devido à sua eficácia no controlo dos sintomas motores e sensoriais. No entanto, o seu perfil farmacocinético, caracterizado por uma eliminação renal predominante, com aproximadamente 90% excretado inalterado pelos rins, coloca desafios significativos para doentes com DRC, que podem sofrer acumulação do fármaco e efeitos adversos exacerbados. Em adultos com função renal comprometida, a depuração do pramipexol é reduzida em aproximadamente 75% na insuficiência renal grave (clearance de creatinina [CrCl] ~20 mL/min) e em cerca de 60% na insuficiência moderada (CrCl ~40 mL/min). Adicionalmente, em adultos mais velhos (≥65 anos), a meia-vida de eliminação aumenta aproximadamente 40% e a depuração do fármaco diminui cerca de 30%, em grande parte atribuível ao declínio da função renal relacionado com a idade. Embora os resumos das características do medicamento recomendem ajustes de dose na DRC, existem evidências clínicas limitadas para informar sobre a segurança do pramipexol em doentes com DRC avançada (TFGe <45 mL/min/1,73 m²).

As preocupações com a segurança cardiovascular do pramipexol complicam ainda mais a sua utilização nesta população. Em 2012, a FDA dos EUA emitiu um comunicado de segurança citando estudos epidemiológicos que sugeriam um potencial risco acrescido de insuficiência cardíaca, embora a causalidade não tenha sido firmemente estabelecida. Se este risco se estende a doentes com DRC, que frequentemente têm maior suscetibilidade à retenção de líquidos, arritmias e instabilidade hemodinâmica, é desconhecido. Estas preocupações são particularmente salientes em adultos mais velhos, que são desproporcionalmente afetados por reações adversas a medicamentos e estão frequentemente sub-representados em ensaios clínicos, apesar das altas taxas de polimedicação e do declínio da função renal relacionado com a idade. Muitos medicamentos, incluindo o pramipexol, são eliminados pelos rins e, portanto, podem exigir ajustes de dose ou mesmo evitar-se em doentes com função renal reduzida. No entanto, as diretrizes de prescrição e os resumos das características do medicamento frequentemente carecem de recomendações claras para esta população.

Utilizando uma abordagem computacional de alto débito para segurança de fármacos, os investigadores identificaram previamente um potencial risco acrescido aos 30 dias de visitas de urgência, hospitalizações e mortalidade após o início do pramipexol. Compreender os riscos de iniciar doses mais elevadas versus doses mais baixas de pramipexol em adultos mais velhos com DRC avançada pode ser usado para orientar uma prescrição segura e melhores resultados nesta população.

*Objetivos*

Existe um risco mais elevado aos 30 dias de um desfecho composto de hospitalização por todas as causas ou visitas de urgência por todas as causas, ou mortalidade por todas as causas entre adultos mais velhos com DRC avançada (TFGe <45 mL/min por 1,73 m², mas não a receber diálise ou com histórico de transplante renal) que iniciam uma dose mais elevada (0,25 ou 0,375 mg/dia) versus uma dose mais baixa (0,125 mg/dia) de pramipexol em ambiente ambulatório?

*Desenho e Contexto do Estudo*

Os investigadores propõem um estudo de coorte retrospetivo de base populacional utilizando dados administrativos de saúde ligados de Ontário, Canadá. Se a coorte de Ontário for pequena para gerar estimativas fiáveis, os investigadores aumentarão o estudo realizando uma análise com dados administrativos de saúde de Alberta.

Os dados de Ontário serão provenientes do ICES (ices.on.ca). Oferece dados individuais seguros e encriptados para residentes de Ontário, todos com acesso universal a serviços hospitalares e médicos sob um sistema de saúde financiado pelo governo e de pagador único. A utilização de dados neste estudo é autorizada ao abrigo da secção 45 da Lei de Proteção de Informações de Saúde Pessoal de Ontário, que não exige revisão por um comité de ética de investigação. A informação necessária para analisar os desfechos primários está disponível em bases de dados específicas dentro do sistema ICES: dados sobre hospitalizações por todas as causas estão disponíveis na Base de Dados de Resumos de Alta do Instituto Canadiano de Informação sobre Saúde, visitas de urgência no Sistema Nacional de Relatórios de Cuidados Ambulatórios e mortalidade na Base de Dados de Pessoas Registadas.

Se os investigadores prosseguirem também com a realização do estudo em Alberta e combinarem os resultados com Ontário, os dados de Alberta serão acedidos através da Rede de Doença Renal de Alberta (AKDN). Este conjunto de dados termina em ~ 2021.

Os investigadores estão a registar publicamente o nosso protocolo de estudo e a documentar a descrição, desenho e análise estatística do estudo antes de realizar análises de desfecho. Os resultados deste estudo serão relatados aderindo às diretrizes de reporte RECORD.

*População do Estudo*

Os investigadores incluirão todos os adultos mais velhos (≥66 anos) com TFGe <45 mL/min por 1,73 m² (que não estejam a receber diálise ou tenham histórico de transplante renal) que receberam uma nova prescrição ambulatória de pramipexol oral numa farmácia ambulatória ao abrigo do programa Ontario Drug Benefit (ODB) de 1 de janeiro de 2008 a 1 de dezembro de 2024. A data de dispensa da prescrição servirá como data índice, e apenas a primeira prescrição elegível será incluída para garantir uma entrada única na coorte, e cada indivíduo só pode entrar na coorte uma vez.

*Características Basais*

Registos de saúde, ficheiros de censo, registos de alta hospitalar, dados laboratoriais e reclamações de médicos fornecerão variáveis basais, incluindo características demográficas (como idade, sexo, ruralidade, quintil de rendimento do bairro), comorbilidades e utilização de medicamentos. As comorbilidades basais e a utilização de cuidados de saúde serão avaliadas utilizando períodos de retrospetiva de 5 anos e 1 ano a partir da data índice. A utilização de medicamentos na linha de base será avaliada dentro de 120 dias antes da data índice.

*Plano de análise estatística*

Software:

Todas as análises estatísticas serão realizadas utilizando o software SAS versão 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Estatísticas Descritivas:

As variáveis categóricas serão relatadas como frequências e proporções, enquanto as variáveis contínuas serão apresentadas como médias com desvios padrão (DP) ou medianas com intervalos interquartis (IIQ), conforme apropriado. As diferenças nas características basais entre os grupos de dose elevada (0,25 ou 0,375 mg/dia) e dose baixa (0,125 mg/dia) serão examinadas utilizando diferenças padronizadas, considerando diferenças ≥10% como significativas.

Equilíbrio do grupo comparador:

Os investigadores utilizarão a ponderação pela probabilidade inversa do tratamento no *propensity score* para equilibrar as características basais entre os grupos de dose elevada e dose baixa com base nas suas características basais, incluindo indicadores conhecidos para a utilização de pramipexol.

Os investigadores realizarão análises de regressão logística multivariável para gerar *propensity scores* utilizando todas as características basais. Serão utilizados pesos do efeito médio do tratamento nos tratados (ATT), onde os doentes no grupo de dose baixa receberão pesos calculados como (*propensity score* / [1 - *propensity score*]). Em contraste, os doentes no grupo de dose elevada receberão um peso de 1. Este método produzirá uma pseudo-amostra ponderada de doentes no grupo de referência (i.e., dose baixa: pramipexol 0,125 mg/dia) com uma distribuição semelhante de características medidas como o grupo de dose elevada (pramipexol 0,25 ou 0,375 mg/dia). As características basais entre os grupos serão comparadas utilizando diferenças padronizadas em amostras não ponderadas e ponderadas, considerando diferenças superiores a 10% como significativas.

Análise de regressão:

Para avaliar a medida composta do desfecho primário de hospitalização por todas as causas ou visitas ao serviço de urgência por todas as causas ou mortalidade por todas as causas, os investigadores aplicarão uma análise de regressão de Poisson modificada para estimar o risco relativo (RR) com intervalos de confiança de 95% (IC) e uma regressão binomial para estimar a diferença de risco (RD) com IC a 95% utilizando a coorte ponderada, com o grupo de pramipexol de dose baixa (0,125 mg/dia) como referência.

Análise secundária:

Os investigadores realizarão testes independentes para todos os desfechos secundários e mecanísticos sem ajustar para comparações múltiplas. Cada teste será realizado e relatado independentemente. Em linha com as melhores práticas, os investigadores apresentarão o valor P para o desfecho primário e relatarão todos os desfechos secundários e mecanísticos utilizando estimativas pontuais com intervalos de confiança de 95%, reconhecendo-os como análises exploratórias.

Análises adicionais:

Os investigadores realizarão quatro análises adicionais.

1. Modificação da medida de efeito (EMM):

   Para EMM, os investigadores expandirão a nossa coorte para todos os níveis de TFGe e categorizá-los-ão em três grupos: TFGe ≥60, 45-<60, e <45 mL/min/1,73 m². As características basais entre os grupos de pramipexol de dose elevada (0,25 ou 0,375 mg/dia) e dose baixa (0,125 mg/dia) serão avaliadas utilizando diferenças padronizadas para todas as categorias de função renal combinadas e depois dentro de cada uma das três categorias de TFGe (≥60, 45-<60, e <45 mL/min/1,73 m²).

   Para equilibrar ainda mais as características basais entre os grupos de pramipexol de dose elevada e dose baixa, os investigadores aplicarão o método IPTW (descrito acima), com base em *propensity scores* para todas as categorias de TFGe combinadas e dentro de cada uma das três categorias de TFGe.

   A EMM será avaliada tanto na escala aditiva como na multiplicativa.

   • Para interação aditiva, os investigadores utilizarão regressão binomial com uma ligação de identidade para estimar diferenças de risco, incluindo um termo de interação entre os grupos de pramipexol de dose baixa e dose elevada e os estratos de TFGe.
   • Para interação multiplicativa, os investigadores utilizarão análise de regressão de Poisson modificada para estimar riscos relativos, incluindo um termo de interação entre os grupos de pramipexol de dose baixa e dose elevada e os estratos de TFGe.
2. Os investigadores realizarão uma análise de subgrupo pré-especificada do desfecho primário estratificada por pré-2020 (que se sobrepõe à computação de alto débito) (1 de janeiro de 2008 a 1 de março de 2020) e pós-2020 (que não se sobrepõe à computação de alto débito) (2 de março de 2020 a 1 de dezembro de 2024). Os investigadores examinarão se a associação entre pramipexol de dose mais elevada vs. dose mais baixa e o desfecho primário é diferente (modificada) em 2 categorias de período (o período anterior à data de término da computação de alto débito, e o período após a data de término da computação de alto débito).
3. Numa coorte de novos utilizadores de pramipexol, os investigadores compararão o risco de toxicidade entre aqueles que iniciam uma dose mais elevada (0,25 ou 0,375 mg/dia) e aqueles com uma dose mais baixa (0,125 mg/dia) de pramipexol em ambiente ambulatório, versus não utilizadores, especificamente em doentes adultos mais velhos com DRC avançada (TFGe <45 mL/min por 1,73 m²). Os investigadores aplicarão os desfechos primários do estudo, utilizarão as mesmas características basais e empregarão os métodos de análise estatística usados na análise primária.
4. Os investigadores realizarão análises de E-value para determinar a força mínima de associação que um fator de confusão não medido precisaria ter tanto com o medicamento prescrito como com o desfecho de interesse (enquanto se ajusta para covariáveis medidas) para eliminar a associação observada.

*Combinação dos Resultados de Desfecho de Ontário e Alberta*

Esta abordagem só será utilizada se os investigadores prosseguirem com a realização da análise em Alberta.

Métodos de preservação da privacidade:

Os investigadores planeiam utilizar uma abordagem baseada em Cox de preservação da privacidade para estimar riscos relativos em estudos multi-sítio onde os dados individuais não podem ser partilhados devido a restrições de privacidade descritas por Shu et al. (2025). O método proposto requer apenas uma única transferência de resultados sumários de cada província para a equipa de investigação. Produz resultados idênticos aos de uma regressão log-binomial correspondente com dados individuais combinados. O método foi desenvolvido adaptando a abordagem da tabela de conjuntos de risco para desfechos de sobrevivência, assumindo riscos basais específicos da província estratificados, e permitindo que estratégias de mitigação de confusão, como emparelhamento ou ponderação por *propensity score*, sejam feitas individualmente em cada província. Cada província calculará independentemente estas tabelas sumárias utilizando os seus dados individuais. As tabelas sumárias de conjuntos de risco geradas em Alberta serão partilhadas numa única transferência de dados para o analista do sítio coordenador, onde serão usadas para estimar os riscos relativos combinados e os intervalos de confiança de 95%. Isto permitirá uma análise robusta e consistente, mantendo a privacidade dos dados e aderindo à conformidade regulatória. Para cumprir os regulamentos de privacidade para minimizar a chance de identificação de qualquer indivíduo, em todos os manuscritos, os números de indivíduos são suprimidos no caso de 5 ou menos participantes (relatados como ≤5). Todos os membros da equipa assinarão quaisquer acordos de confidencialidade de dados e de utilização de dados necessários.