Pramipexolo e il rischio di eventi avversi gravi

*Sommario*

Contesto: Il pramipexolo, un agonista della dopamina utilizzato per il trattamento del morbo di Parkinson e della sindrome delle gambe senza riposo, viene eliminato prevalentemente dai reni. Nonostante ciò, attualmente non esistono prove dirette che ne valutino la sicurezza o l'efficacia nei pazienti con malattia renale cronica (MRC). Nel 2012, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha emesso un avviso di sicurezza riguardo a un potenziale aumento del rischio di insufficienza cardiaca con il pramipexolo, basandosi su due studi epidemiologici. Sebbene le monografie dei prodotti raccomandino riduzioni della dose nella MRC, l'assenza di dati clinici robusti crea un divario significativo nella comprensione dei rischi e dei benefici del pramipexolo in questa popolazione. Utilizzando un nuovo approccio computazionale ad alto rendimento, i ricercatori hanno identificato il pramipexolo come una potenziale preoccupazione per la sicurezza tra gli anziani con MRC avanzata (eGFR <45 mL/min/1,73 m²). L'inizio del trattamento con pramipexolo in ambito ambulatoriale è stato associato a un rischio maggiore a 30 giorni di esiti avversi rispetto a una coorte simile di non utilizzatori. Questi esiti includevano un composito di ricoveri ospedalieri per qualsiasi motivo, visite al pronto soccorso o mortalità per tutte le cause.

Per convalidare questi risultati, i ricercatori intendono condurre uno studio di coorte basato sulla popolazione tra gli anziani in Ontario, Canada, confrontando il rischio di eventi avversi gravi tra coloro che iniziano una dose più alta rispetto a una dose più bassa di pramipexolo in ambito ambulatoriale.

Metodi: Lo studio includerà anziani (≥66 anni) con eGFR <45 mL/min/1,73 m² (non in dialisi o con storia di trapianto renale) a cui è stata dispensata una nuova prescrizione ambulatoriale per pramipexolo orale. In Ontario, il campione sarà raccolto dal 1 gennaio 2008 al 1 dicembre 2024. La data della prescrizione sarà la data indice (inizio del follow-up della coorte). Gli anziani con MRC avanzata che iniziano il trattamento con pramipexolo saranno divisi in due gruppi in base al dosaggio: dose alta (0,25 o 0,375 mg/giorno) e dose bassa (0,125 mg/giorno). I ricercatori utilizzeranno la ponderazione del punteggio di propensione per garantire che i gruppi siano ben bilanciati su un set completo di caratteristiche basali misurate.

L'esito del paziente sarà un composito a 30 giorni di ricovero ospedaliero per tutte le cause, visite al pronto soccorso o mortalità.

*Revisione della Letteratura*

Il pramipexolo, un agonista della dopamina, è ampiamente prescritto per il trattamento del morbo di Parkinson e della sindrome delle gambe senza riposo (RLS) grazie alla sua efficacia nella gestione dei sintomi motori e sensoriali. Tuttavia, il suo profilo farmacocinetico – caratterizzato da un'eliminazione renale predominante, con circa il 90% escreto immodificato principalmente dai reni – pone sfide significative per i pazienti con MRC, che possono sperimentare accumulo del farmaco e effetti avversi accentuati. Negli adulti con funzione renale compromessa, la clearance del pramipexolo si riduce di circa il 75% nell'insufficienza renale grave (clearance della creatinina [CrCl] ~20 mL/min) e di circa il 60% nell'insufficienza moderata (CrCl ~40 mL/min). Inoltre, negli anziani (≥65 anni), l'emivita di eliminazione aumenta di circa il 40% e la clearance del farmaco diminuisce di circa il 30%, attribuibile in gran parte al declino della funzione renale legato all'età. Sebbene le monografie dei prodotti raccomandino aggiustamenti della dose nella MRC, esistono prove cliniche limitate per informare sulla sicurezza del pramipexolo nei pazienti con MRC avanzata (eGFR <45 mL/min/1,73 m²).

Le preoccupazioni riguardo alla sicurezza cardiovascolare del pramipexolo complicano ulteriormente il suo utilizzo in questa popolazione. Nel 2012, la FDA statunitense ha emesso una comunicazione di sicurezza citando studi epidemiologici che suggerivano un potenziale aumento del rischio di insufficienza cardiaca, sebbene la causalità non fosse stata stabilita con certezza. Se questo rischio si estenda ai pazienti con MRC – che spesso hanno una maggiore suscettibilità alla ritenzione idrica, alle aritmie e all'instabilità emodinamica – è sconosciuto. Queste preoccupazioni sono particolarmente rilevanti negli anziani, che sono sproporzionatamente colpiti dalle reazioni avverse ai farmaci e sono spesso sottorappresentati negli studi clinici nonostante alti tassi di politerapia e declino della funzione renale legato all'età. Molti farmaci, incluso il pramipexolo, vengono eliminati attraverso i reni e quindi possono richiedere aggiustamenti della dose o persino essere evitati nei pazienti con ridotta funzione renale. Tuttavia, le linee guida prescrittive e le monografie dei prodotti spesso mancano di raccomandazioni chiare per questa popolazione.

Utilizzando un approccio computazionale ad alto rendimento per la sicurezza dei farmaci, i ricercatori hanno precedentemente identificato un potenziale aumento del rischio a 30 giorni di visite di emergenza, ricoveri ospedalieri e mortalità dopo l'inizio del pramipexolo. Comprendere i rischi dell'inizio di dosi più alte rispetto a dosi più basse di pramipexolo negli anziani con MRC avanzata può essere utilizzato per guidare una prescrizione sicura e migliori esiti in questa popolazione.

*Obiettivi*

Esiste un rischio maggiore a 30 giorni di un esito composito di ricovero ospedaliero per tutte le cause o visite di emergenza per tutte le cause, o mortalità per tutte le cause tra gli anziani con MRC avanzata (un eGFR <45 mL/min per 1,73 m² ma non in dialisi o con storia di trapianto renale) che iniziano una dose più alta (0,25 o 0,375 mg/giorno) rispetto a una dose più bassa (0,125 mg/giorno) di pramipexolo in ambito ambulatoriale?

*Disegno dello Studio e Impostazione*

I ricercatori propongono uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione utilizzando dati sanitari amministrativi collegati dell'Ontario, Canada. Se la coorte dell'Ontario è piccola per generare stime affidabili, i ricercatori amplieranno lo studio eseguendo un'analisi utilizzando i dati amministrativi sanitari dell'Alberta.

I dati dell'Ontario saranno ottenuti da ICES (ices.on.ca). Offre dati individuali sicuri e crittografati per i residenti dell'Ontario, tutti con accesso universale ai servizi ospedalieri e medici in un sistema sanitario a pagatore unico finanziato dal governo. L'uso dei dati in questo studio è autorizzato ai sensi della sezione 45 del Personal Health Information Protection Act dell'Ontario, che non richiede la revisione da parte di un comitato etico di ricerca. Le informazioni necessarie per analizzare gli esiti primari sono disponibili in specifici database all'interno del sistema ICES: i dati sui ricoveri ospedalieri per tutte le cause sono disponibili nel Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, le visite di emergenza nel National Ambulatory Care Reporting System e la mortalità nel Registered Persons Database.

Se i ricercatori procedono anche a condurre lo studio in Alberta e a combinare i risultati con l'Ontario, i dati dell'Alberta saranno accessibili tramite l'Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Questo dataset termina nel ~2021.

I ricercatori stanno registrando pubblicamente il nostro protocollo di studio e documentando la descrizione, il disegno e l'analisi statistica dello studio prima di condurre le analisi degli esiti. I risultati di questo studio saranno riportati aderendo alle linee guida di reporting RECORD.

*Popolazione dello Studio*

I ricercatori includeranno tutti gli anziani (≥66 anni) con un eGFR <45 mL/min per 1,73 m² (non in dialisi o con storia di trapianto renale) che hanno ricevuto una nuova prescrizione ambulatoriale per pramipexolo orale in una farmacia ambulatoriale nell'ambito del programma Ontario Drug Benefit (ODB) dal 1 gennaio 2008 al 1 dicembre 2024. La data di dispensazione della prescrizione servirà come data indice, e sarà inclusa solo la prima prescrizione idonea per garantire un ingresso unico nella coorte, e ogni individuo può entrare nella coorte solo una volta.

*Caratteristiche Basali*

Le cartelle cliniche, i file del censimento, i registri di dimissione ospedaliera, i dati di laboratorio e le richieste dei medici forniranno variabili basali, incluse caratteristiche demografiche (come età, sesso, ruralità, quintile di reddito del quartiere), comorbidità e uso di farmaci. Le comorbidità basali e l'utilizzo dei servizi sanitari saranno valutati utilizzando periodi di look-back di 5 anni e 1 anno dalla data indice. L'uso di farmaci basale sarà valutato entro 120 giorni prima della data indice.

*Piano di analisi statistica*

Software:

Tutte le analisi statistiche saranno condotte utilizzando il software SAS versione 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Statistiche Descrittive:

Le variabili categoriche saranno riportate come frequenze e proporzioni, mentre le variabili continue saranno presentate come medie con deviazioni standard (SD) o mediane con intervalli interquartili (IQR), a seconda dei casi. Le differenze nelle caratteristiche basali tra i gruppi a dose alta (0,25 o 0,375 mg/giorno) e a dose bassa (0,125 mg/giorno) saranno esaminate utilizzando differenze standardizzate, con differenze ≥10% considerate significative.

Bilanciamento del gruppo di confronto:

I ricercatori utilizzeranno la ponderazione della probabilità inversa del trattamento sul punteggio di propensione per bilanciare le caratteristiche basali tra i gruppi a dose alta e a dose bassa in base alle loro caratteristiche basali, inclusi indicatori noti per l'uso del pramipexolo.

I ricercatori condurranno analisi di regressione logistica multivariata per generare punteggi di propensione utilizzando tutte le caratteristiche basali. Saranno utilizzati pesi dell'effetto medio del trattamento nei trattati (ATT), dove ai pazienti nel gruppo a dose bassa saranno assegnati pesi calcolati come (punteggio di propensione / [1 - punteggio di propensione]). Al contrario, i pazienti nel gruppo a dose alta riceveranno un peso di 1. Questo metodo produrrà un campione pseudo-ponderato di pazienti nel gruppo di riferimento (cioè dose bassa: pramipexolo 0,125 mg/giorno) con una distribuzione simile di caratteristiche misurate come il gruppo a dose alta (pramipexolo 0,25 o 0,375 mg/giorno). Le caratteristiche basali tra i gruppi saranno confrontate utilizzando differenze standardizzate in campioni non ponderati e ponderati, con differenze superiori al 10% considerate significative.

Analisi di regressione:

Per valutare l'esito primario – misura composita di ricovero ospedaliero per tutte le cause o visite al pronto soccorso per tutte le cause o mortalità per tutte le cause – i ricercatori applicheranno un'analisi di regressione di Poisson modificata per stimare il rapporto di rischio (RR) con intervalli di confidenza (IC) al 95% e una regressione binomiale per stimare la differenza di rischio (RD) con IC al 95% utilizzando la coorte ponderata, con il gruppo a dose bassa di pramipexolo (0,125 mg/giorno) come riferimento.

Analisi secondaria:

I ricercatori condurranno test indipendenti per tutti gli esiti secondari e meccanicistici senza aggiustamento per confronti multipli. Ogni test sarà eseguito e riportato indipendentemente. In linea con le migliori pratiche, i ricercatori presenteranno il valore P per l'esito primario e riporteranno tutti gli esiti secondari e meccanicistici utilizzando stime puntuali con intervalli di confidenza al 95%, riconoscendoli come analisi esplorative.

Analisi aggiuntive:

I ricercatori condurranno quattro analisi aggiuntive.

1. Modifica della misura dell'effetto (EMM):

   Per l'EMM, i ricercatori amplieranno la nostra coorte a tutti i livelli di eGFR e li categorizzeranno in tre gruppi: eGFR ≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1,73 m². Le caratteristiche basali tra i gruppi a dose alta (0,25 o 0,375 mg/giorno) e a dose bassa (0,125 mg/giorno) di pramipexolo saranno valutate utilizzando differenze standardizzate per tutte le categorie di funzione renale combinate e poi all'interno di ciascuna delle tre categorie di eGFR (≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1,73 m²).

   Per bilanciare ulteriormente le caratteristiche basali tra i gruppi a dose alta e a dose bassa di pramipexolo, i ricercatori applicheranno il metodo IPTW (descritto sopra), basato su punteggi di propensione per tutte le categorie di eGFR combinate e all'interno di ciascuna delle tre categorie di eGFR.

   L'EMM sarà valutata sia su scala additiva che moltiplicativa.

   • Per l'interazione additiva, i ricercatori utilizzeranno la regressione binomiale con un link identità per stimare le differenze di rischio, includendo un termine di interazione tra i gruppi a dose bassa e a dose alta di pramipexolo e gli strati di eGFR.
   • Per l'interazione moltiplicativa, i ricercatori utilizzeranno l'analisi di regressione di Poisson modificata per stimare i rapporti di rischio, includendo un termine di interazione tra i gruppi a dose bassa e a dose alta di pramipexolo e gli strati di eGFR.
2. I ricercatori condurranno un'analisi di sottogruppo pre-specificata dell'esito primario stratificata per pre-2020 (che si sovrappone al calcolo ad alto rendimento) (1 gennaio 2008 al 1 marzo 2020) e post-2020 (che non si sovrappone al calcolo ad alto rendimento) (2 marzo 2020 al 1 dicembre 2024). I ricercatori esamineranno se l'associazione tra pramipexolo a dose più alta vs. dose più bassa e l'esito primario è diversa (modificata) nelle 2 categorie di periodo (il periodo precedente alla data di fine del calcolo ad alto rendimento e il periodo successivo alla data di fine del calcolo ad alto rendimento).
3. In una coorte di nuovi utilizzatori di pramipexolo, i ricercatori confronteranno il rischio di tossicità tra coloro che iniziano una dose più alta (0,25 o 0,375 mg/giorno) e quelli con una dose più bassa (0,125 mg/giorno) di pramipexolo in ambito ambulatoriale, rispetto ai non utilizzatori, specificamente nei pazienti anziani con MRC avanzata (eGFR <45 mL/min per 1,73 m²). I ricercatori applicheranno gli esiti primari dello studio, utilizzeranno le stesse caratteristiche basali e impiegheranno i metodi di analisi statistica utilizzati nell'analisi primaria.
4. I ricercatori eseguiranno analisi E-value per determinare la forza di associazione minima che un confonditore non misurato dovrebbe avere sia con il farmaco prescritto che con l'esito di interesse (mentre si aggiustano per le covariate misurate) per eliminare l'associazione osservata.

*Combinazione dei Risultati degli Esiti dall'Ontario e dall'Alberta*

Questo approccio sarà utilizzato solo se i ricercatori procedono a condurre l'analisi in Alberta.

Metodi che preservano la privacy:

I ricercatori intendono utilizzare un approccio basato su Cox che preserva la privacy per stimare i rapporti di rischio per studi multisito in cui i dati individuali non possono essere condivisi a causa di vincoli di privacy descritti da Shu et al. (2025). Il metodo proposto richiede solo un singolo trasferimento di output di livello riassuntivo da ciascuna provincia al team di ricerca. Produce risultati identici a quelli di una corrispondente regressione log-binomiale con dati individuali combinati. Il metodo è stato sviluppato adattando l'approccio della tabella dei risk-set per esiti di sopravvivenza, assumendo rischi basali specifici per provincia stratificati e consentendo a strategie di mitigazione della confondimento come l'abbinamento o la ponderazione del punteggio di propensione di essere eseguite individualmente in ciascuna provincia. Ogni provincia calcolerà indipendentemente queste tabelle riassuntive utilizzando i propri dati individuali. Le tabelle riassuntive dei risk-set generate in Alberta saranno condivise in un singolo trasferimento di dati all'analista del sito coordinatore dove saranno utilizzate per stimare i rapporti di rischio combinati e gli intervalli di confidenza al 95%. Ciò consentirà un'analisi robusta e coerente mantenendo la privacy dei dati e aderendo alla conformità normativa. Per conformarsi alle normative sulla privacy per minimizzare la possibilità di identificazione di qualsiasi individuo, in tutti i manoscritti, i numeri di individui sono soppressi nel caso di 5 o meno partecipanti (riportati come ≤5). Tutti i membri del team firmeranno eventuali accordi di riservatezza dei dati e di utilizzo dei dati richiesti.