Pramipexol og risikoen for alvorlige bivirkninger

*Sammendrag*

Bakgrunn: Pramipeksol, en dopaminagonist som brukes til å behandle Parkinsons sykdom og restless legs-syndrom, elimineres hovedsakelig gjennom nyrene. Til tross for dette finnes det for tiden ingen direkte bevis som evaluerer sikkerheten eller effekten hos pasienter med kronisk nyresvikt (CKD). I 2012 ga U.S. Food and Drug Administration (FDA) ut en sikkerhetsmelding om en potensiell økt risiko for hjertesvikt med pramipeksol, basert på to epidemiologiske studier. Selv om produktmonografiene anbefaler dosereduksjon ved CKD, skaper fraværet av robuste kliniske data et betydelig gap i forståelsen av risikoene og fordelene med pramipeksol i denne populasjonen. Ved å bruke en ny høyytelses beregningsmetode identifiserte forskerne pramipeksol som en potensiell sikkerhetsbekymring blant eldre voksne med avansert CKD (eGFR <45 mL/min/1,73 m²). Igangsetting av pramipeksol i poliklinisk setting var assosiert med en høyere 30-dagers risiko for uønskede hendelser sammenlignet med en tilsvarende kohorte av ikke-brukere. Disse hendelsene inkluderte en sammensetning av innleggelser av hvilken som helst grunn, besøk på legevakt eller dødelighet av alle årsaker.

For å validere disse funnene planlegger forskerne å gjennomføre en populasjonsbasert kohortstudie blant eldre voksne i Ontario, Canada, som sammenligner risikoen for alvorlige bivirkninger blant de som starter med en høyere dose kontra en lavere dose pramipeksol i poliklinisk setting.

Metoder: Studien vil inkludere eldre voksne (≥66 år) med eGFR <45 mL/min/1,73 m² (som ikke mottar dialyse eller har historie med nyretransplantasjon) som fikk utskrevet en ny poliklinisk resept for oral pramipeksol. I Ontario vil utvalget samles inn fra 1. januar 2008 til 1. desember 2024. Reseptdatoen vil være indeksdatoen (start på kohortoppfølging). Eldre voksne med avansert CKD som starter behandling med pramipeksol vil bli delt inn i to grupper basert på deres dosering: høy dose (0,25 eller 0,375 mg/dag) og lav dose (0,125 mg/dag). Forskerne vil bruke propensitetsvekt for å sikre at gruppene er godt balanserte på et omfattende sett av målte basiskarakteristikker.

Pasientutkommet vil være en 30-dagers sammensetning av innleggelse av alle årsaker, besøk på legevakt eller dødelighet.

*Litteraturgjennomgang*

Pramipeksol, en dopaminagonist, er mye foreskrevet for behandling av Parkinsons sykdom og restless legs-syndrom (RLS) på grunn av sin effektivitet i håndtering av motoriske og sensoriske symptomer. Imidlertid utgjør dens farmakokinetiske profil – preget av hovedsakelig renal eliminering, med omtrent 90 % primært utskilt uendret gjennom nyrene – betydelige utfordringer for pasienter med CKD, som kan oppleve legemiddelakkumulering og forsterkede bivirkninger. Hos voksne med nedsatt nyrefunksjon reduseres pramipeksolklaringen med omtrent 75 % ved alvorlig nyresvikt (kreatininklearance [CrCl] ~20 mL/min) og med omtrent 60 % ved moderat nedsatt funksjon (CrCl ~40 mL/min). I tillegg øker eliminasjonshalveringstiden med omtrent 40 % og legemiddelklaringen reduseres med omtrent 30 % hos eldre voksne (≥65 år), hovedsakelig på grunn av aldersrelatert nedgang i nyrefunksjon. Selv om produktmonografiene anbefaler dosejusteringer ved CKD, er det begrenset klinisk bevis som kan informere om sikkerheten til pramipeksol hos pasienter med avansert CKD (eGFR <45 mL/min/1,73 m²).

Bekymringer om pramipeksols kardiovaskulære sikkerhet kompliserer ytterligere bruken i denne populasjonen. I 2012 ga den amerikanske FDA ut en sikkerhetskommunikasjon som siterte epidemiologiske studier som antydet en potensiell økt risiko for hjertesvikt, selv om årsakssammenheng ikke var fast etablert. Hvorvidt denne risikoen gjelder for CKD-pasienter – som ofte har økt mottakelighet for væskeretensjon, arytmier og hemodynamisk ustabilitet – er ukjent. Disse bekymringene er spesielt fremtredende hos eldre voksne, som er uforholdsmessig påvirket av legemiddelbivirkninger og ofte underrepresentert i kliniske studier til tross for høye rater av polyfarmasi og aldersrelatert nedgang i nyrefunksjon. Mange legemidler, inkludert pramipeksol, elimineres via nyrene og kan derfor kreve dosejusteringer eller til og med unngåelse hos pasienter med redusert nyrefunksjon. Imidlertid mangler reseptgivningsretningslinjer og produktmonografier ofte klare anbefalinger for denne populasjonen.

Ved å bruke en høyytelses beregningsmetode for legemiddelsikkerhet identifiserte forskere tidligere en potensiell 30-dagers økt risiko for legevaktbesøk, innleggelser og dødelighet etter igangsetting av pramipeksol. Forståelse av risikoene ved å starte med høyere versus lavere doser av pramipeksol hos eldre voksne med avansert CKD kan brukes til å veilede trygg reseptgiving og bedre utfall i denne populasjonen.

*Mål*

Er det en høyere 30-dagers risiko for et sammensatt utfall av innleggelse av alle årsaker eller legevaktbesøk av alle årsaker, eller dødelighet av alle årsaker blant eldre voksne med avansert CKD (eGFR <45 mL/min per 1,73 m², men som ikke mottar dialyse eller har historie med nyretransplantasjon) som starter med en høyere dose (0,25 eller 0,375 mg/dag) kontra lavere dose (0,125 mg/dag) pramipeksol i poliklinisk setting?

*Studiedesign og setting*

Forskerne foreslår en populasjonsbasert retrospektiv kohortstudie som bruker sammenkoblede administrative helsedata fra Ontario, Canada. Hvis Ontariokohorten er liten for å generere pålitelige estimater, vil forskerne utvide studien ved å utføre en analyse ved bruk av Alberta Health administrative data.

Ontariodata vil hentes fra ICES (ices.on.ca). Det tilbyr sikre, krypterte data på individuelt nivå for innbyggere i Ontario, alle med universell tilgang til sykehus- og legetjenester under et statlig finansiert, enkeltbetaler helsevesen. Bruken av data i denne studien er autorisert under seksjon 45 av Ontarios Personal Health Information Protection Act, som ikke krever gjennomgang av et forskningsetikkutvalg. Informasjonen som trengs for å analysere primærutfallene er tilgjengelig på tvers av spesifikke databaser innenfor ICES-systemet: data om innleggelser av alle årsaker er tilgjengelige i Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, legevaktbesøk i National Ambulatory Care Reporting System og dødelighet i Registered Persons Database.

Hvis forskerne også gjennomfører studien i Alberta og kombinerer funnene med Ontario, vil Albertadataene bli tilgjengeliggjort gjennom Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Dette datasettet slutter ca. 2021.

Forskerne registrerer offentlig vår studieprotokoll og dokumenterer studiens beskrivelse, design og statistisk analyse før de gjennomfører utfallsanalyser. Resultatene av denne studien vil rapporteres i henhold til RECORD-rapporteringsretningslinjene.

*Studiepopulasjon*

Forskerne vil inkludere alle eldre voksne (≥66 år) med eGFR <45 mL/min per 1,73 m² (som ikke mottar dialyse eller har historie med nyretransplantasjon) som mottok en ny poliklinisk resept for oral pramipeksol på et poliklinisk apotek under Ontario Drug Benefit (ODB)-programmet fra 1. januar 2008 til 1. desember 2024. Utskrivningsdatoen for resepten vil tjene som indeksdato, og bare den første kvalifiserte resepten vil inkluderes for å sikre unik kohortinngang, og hver enkeltperson kan kun inngå i kohorten én gang.

*Basiskarakteristikker*

Helseregistre, folketellingsfiler, sykehusutskrivningsregistre, laboratoriedata og legekrav vil gi basisvariabler, inkludert demografiske karakteristikker (som alder, kjønn, ruralitet, nabolagsinntektskvintil), komorbiditeter og legemiddelbruk. Basis komorbiditeter og helsetjenestebruk vil bli vurdert ved bruk av 5-års og 1-års tilbakeblikksperioder fra indeksdatoen. Basis legemiddelbruk vil bli vurdert innen 120 dager før indeksdatoen.

*Statistisk analyseplan*

Programvare:

Alle statistiske analyser vil bli utført ved bruk av SAS programvare versjon 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Beskrivende statistikk:

Kategoriske variabler vil rapporteres som frekvenser og proporsjoner, mens kontinuerlige variabler vil presenteres som gjennomsnitt med standardavvik (SD) eller medianer med interkvartilområder (IQR), etter behov. Forskjeller i basiskarakteristikker mellom høy-dose (0,25 eller 0,375 mg/dag) og lav-dose gruppene (0,125 mg/dag) vil undersøkes ved bruk av standardiserte forskjeller, med forskjeller ≥10 % ansett som meningsfulle.

Balansering av sammenligningsgruppe:

Forskerne vil bruke invers sannsynlighet for behandlingsvekt på propensitetskåren for å balansere basiskarakteristikker mellom høy-dose og lav-dose gruppene basert på deres basiskarakteristikker, inkludert kjente indikatorer for pramipeksolbruk.

Forskerne vil utføre multivariabel logistisk regresjonsanalyse for å generere propensitetskårer ved bruk av alle basiskarakteristikker. Average treatment effect in the treated (ATT) vekter vil bli brukt, hvor pasienter i lav-dose gruppen vil tildeles vekter beregnet som (propensitetskår / [1 - propensitetskår]). Derimot vil pasienter i høy-dose gruppen motta en vekt på 1. Denne metoden vil produsere en vektet pseudo-utvalg av pasienter i referansegruppen (dvs. lav-dose: pramipeksol 0,125 mg/dag) med en lignende fordeling av målte karakteristikker som høy-dose (pramipeksol 0,25 eller 0,375 mg/dag) gruppen. Basis karakteristikker mellom grupper vil bli sammenlignet ved bruk av standardiserte forskjeller i uvektede og veide utvalg, med forskjeller over 10 % ansett som meningsfulle.

Regresjonsanalyse:

For å evaluere primærutfallsmålet – sammensetning av innleggelse av alle årsaker eller legevaktbesøk av alle årsaker eller dødelighet av alle årsaker – vil forskerne anvende en modifisert Poisson-regresjonsanalyse for å estimere risikoforholdet (RR) med 95 % konfidensintervaller (KI) og en binomial regresjon for å estimere risikoforskjellen (RD) med 95 % KI ved bruk av den veide kohorten, med lav-dose pramipeksol (0,125 mg/dag) gruppen som referanse.

Sekundæranalyse:

Forskerne vil utføre uavhengig testing for alle sekundære og mekanistiske utfall uten justering for multiple sammenligninger. Hver test vil utføres og rapporteres uavhengig. I tråd med beste praksis vil forskerne presentere P-verdien for primærutfallet og rapportere alle sekundære og mekanistiske utfall ved bruk av punktskattninger med 95 % konfidensintervaller, og anerkjenne dem som utforskende analyser.

Tilleggsanalyse:

Forskerne vil utføre fire tilleggsanalyser.

1. Effektmålingsmodifisering (EMM):

   For EMM vil forskerne utvide vår kohort til alle eGFR-nivåer og kategorisere dem i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60, og <45 mL/min/1,73 m². Basis karakteristikker mellom høy-dose (0,25 eller 0,375 mg/dag) og lav-dose (0,125 mg/dag) pramipeksolgrupper vil bli vurdert ved bruk av standardiserte forskjeller for alle nyrefunksjonskategorier kombinert og deretter innenfor hver av de tre eGFR-kategoriene (≥60, 45-<60, og <45 mL/min/1,73 m²).

   For ytterligere å balansere basiskarakteristikker mellom høy-dose og lav-dose pramipeksolgrupper, vil forskerne anvende IPTW-metoden (beskrevet ovenfor), basert på propensitetskårer for alle eGFR-kategorier kombinert og innenfor hver av de tre eGFR-kategoriene.

   EMM vil bli vurdert på både den additive og multiplikative skalaen.

   • For additiv interaksjon vil forskerne bruke binomial regresjon med en identitetslenke for å estimere risikoforskjeller, inkludert et interaksjonsledd mellom lav-dose og høy-dose pramipeksolgrupper og eGFR-strata.
   • For multiplikativ interaksjon vil forskerne bruke modifisert Poisson-regresjonsanalyse for å estimere risikoforhold, inkludert et interaksjonsledd mellom lav-dose og høy-dose pramipeksolgrupper og eGFR-strata.
2. Forskerne vil utføre en forhåndsspesifisert undergruppsanalyse av primærutfallet stratifisert etter før-2020 (som overlapper med høyytelses beregning) (1. januar 2008 til 1. mars 2020) og etter-2020 (som ikke overlapper med høyytelses beregning) (2. mars 2020 til 1. desember 2024). Forskerne vil undersøke om sammenhengen mellom høyere-dose vs. lavere-dose pramipeksol og primærutfallet er forskjellig (modifisert) i 2 periodekategorier (perioden før sluttdatoen for høyytelses beregning, og perioden etter sluttdatoen for høyytelses beregning).
3. I en kohort av nye brukere av pramipeksol vil forskerne sammenligne risikoen for toksisitet mellom de som starter med en høyere dose (0,25 eller 0,375 mg/dag) og de på en lavere dose (0,125 mg/dag) pramipeksol i poliklinisk setting, kontra ikke-brukere, spesielt hos eldre voksne pasienter med avansert CKD (eGFR <45 mL/min per 1,73 m²). Forskerne vil anvende de primære studieutfallene, benytte de samme basiskarakteristikkene og bruke de statistiske analysemetodene som brukes i primæranalysen.
4. Forskerne vil utføre E-verdi-analyser for å bestemme minimum assosiasjonsstyrke en umålt forvirrende faktor måtte ha med både reseptlegemiddelet og utfall av interesse (mens justert for målte kovariater) for å eliminere den observerte assosiasjonen.

*Kombinering av utfallsresultater fra Ontario og Alberta*

Denne tilnærmingen vil kun brukes hvis forskerne fortsetter med å gjennomføre analysen i Alberta.

Personvernbevarende metoder:

Forskerne planlegger å bruke en personvernbevarende Cox-basert tilnærming for estimering av risikoforhold for flerstedsstudier der data på individuelt nivå ikke kan deles på grunn av personvernbegrensninger beskrevet av Shu et al. (2025). Den foreslåtte metoden krever kun en enkelt overføring av sammendragsnivå-utdata fra hver provins til forskningsteamet. Den produserer resultater identiske med de fra en tilsvarende log-binomial regresjon med kombinert data på individuelt nivå. Metoden ble utviklet ved å tilpasse risk-set table-tilnærmingen for overlevelsesusutfall, anta stratifiserte provinspesifikke basisrisikoer og tillate forvirringsreduserende strategier som propensitetskårematching eller vekting å utføres individuelt i hver provins. Hver provins vil uavhengig beregne disse sammendragstabellene ved bruk av sine data på individuelt nivå. Sammendragsnivå risk-set tabeller generert i Alberta vil deles i en enkelt dataoverføring til koordineringsstedets analytiker hvor de vil brukes til å estimere de kombinert risikoforholdene og 95 % konfidensintervaller. Dette vil muliggjøre en robust og konsistent analyse samtidig som personvern opprettholdes og regelverk følges. For å overholde personvernregler for å minimere sjansen for identifisering av enkeltpersoner, vil antall individer i alle manuskripter undertrykkes i tilfelle av 5 eller færre deltakere (rapportert som ≤5). Alle teammedlemmer vil signere eventuelle nødvendige datakonfidensialitets- og databruksavtaler.