Pramipexol und das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse

*Zusammenfassung*

Hintergrund: Pramipexol, ein Dopaminagonist zur Behandlung von Parkinson und Restless-Legs-Syndrom, wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Trotzdem gibt es derzeit keine direkten Belege, die seine Sicherheit oder Wirksamkeit bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) bewerten. Im Jahr 2012 gab die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) eine Sicherheitsmitteilung bezüglich eines möglicherweise erhöhten Herzinsuffizienzrisikos mit Pramipexol heraus, basierend auf zwei epidemiologischen Studien. Obwohl Produktmonografen Dosisreduktionen bei CKD empfehlen, schafft das Fehlen robuster klinischer Daten eine erhebliche Lücke im Verständnis der Risiken und Vorteile von Pramipexol in dieser Population. Mit einem neuartigen Hochdurchsatz-Computing-Ansatz identifizierten die Forscher Pramipexol als potenzielles Sicherheitsproblem bei älteren Erwachsenen mit fortgeschrittener CKD (eGFR <45 ml/min/1,73 m²). Der Beginn einer Pramipexol-Therapie im ambulanten Setting war im Vergleich zu einer ähnlichen Kohorte von Nicht-Anwendern mit einem höheren 30-Tage-Risiko für unerwünschte Ergebnisse verbunden. Diese Ergebnisse umfassten eine Kombination aus Krankenhausaufenthalten aus beliebigem Grund, Notaufnahmebesuchen oder Gesamtsterblichkeit.

Um diese Ergebnisse zu validieren, planen die Forscher, eine bevölkerungsbasierte Kohortenstudie unter älteren Erwachsenen in Ontario, Kanada, durchzuführen, die das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei denen vergleicht, die im ambulanten Setting eine höhere Dosis gegenüber einer niedrigeren Dosis Pramipexol beginnen.

Methoden: Die Studie wird ältere Erwachsene (≥66 Jahre) mit eGFR <45 ml/min/1,73 m² (ohne Dialyse oder Nierentransplantationsvorgeschichte) einschließen, denen eine neue ambulante Verschreibung für orales Pramipexol ausgestellt wurde. In Ontario wird die Stichprobe vom 1. Januar 2008 bis zum 1. Dezember 2024 erfasst. Das Verschreibungsdatum wird als Indexdatum (Beginn der Kohortenverfolgung) dienen. Ältere Erwachsene mit fortgeschrittener CKD, die mit Pramipexol behandelt werden, werden basierend auf ihrer Dosierung in zwei Gruppen eingeteilt: hohe Dosis (0,25 oder 0,375 mg/Tag) und niedrige Dosis (0,125 mg/Tag). Die Forscher werden Propensity-Score-Gewichtung verwenden, um sicherzustellen, dass die Gruppen hinsichtlich eines umfassenden Satzes gemessener Basischarakteristika gut ausgeglichen sind.

Das Patienten-Ergebnis wird ein 30-Tage-Komposit aus Gesamt-Krankenhausaufenthalt, Notaufnahmebesuchen oder Sterblichkeit sein.

*Literaturübersicht*

Pramipexol, ein Dopaminagonist, wird aufgrund seiner Wirksamkeit bei der Behandlung motorischer und sensorischer Symptome häufig zur Behandlung von Parkinson und Restless-Legs-Syndrom (RLS) verschrieben. Sein pharmakokinetisches Profil – charakterisiert durch eine vorherrschende renale Elimination, wobei etwa 90 % primär unverändert über die Nieren ausgeschieden werden – stellt jedoch erhebliche Herausforderungen für Patienten mit CKD dar, die möglicherweise Arzneimittelakkumulation und verstärkte Nebenwirkungen erfahren. Bei Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Pramipexol-Clearance bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CrCl] ~20 ml/min) um etwa 75 % und bei moderater Insuffizienz (CrCl ~40 ml/min) um etwa 60 % reduziert. Zusätzlich steigt bei älteren Erwachsenen (≥65 Jahren) die Eliminationshalbwertszeit um etwa 40 % und die Arzneimittelclearance sinkt um etwa 30 %, was größtenteils auf altersbedingte Abnahmen der Nierenfunktion zurückzuführen ist. Obwohl Produktmonografen Dosisanpassungen bei CKD empfehlen, gibt es nur begrenzte klinische Evidenz, die die Sicherheit von Pramipexol bei Patienten mit fortgeschrittener CKD (eGFR <45 ml/min/1,73 m²) informiert.

Bedenken hinsichtlich der kardiovaskulären Sicherheit von Pramipexol erschweren seine Verwendung in dieser Population weiter. Im Jahr 2012 gab die US-amerikanische FDA eine Sicherheitsmitteilung heraus, die epidemiologische Studien zitierte, die auf ein potenziell erhöhtes Herzinsuffizienzrisiko hindeuteten, obwohl die Kausalität nicht eindeutig festgestellt wurde. Ob sich dieses Risiko auf CKD-Patienten erstreckt – die oft eine erhöhte Anfälligkeit für Flüssigkeitsretention, Arrhythmien und hämodynamische Instabilität haben – ist unbekannt. Diese Bedenken sind besonders relevant bei älteren Erwachsenen, die überproportional von unerwünschten Arzneimittelreaktionen betroffen sind und in klinischen Studien oft unterrepräsentiert sind, trotz hoher Raten von Polypharmazie und altersbedingten Abnahmen der Nierenfunktion. Viele Medikamente, einschließlich Pramipexol, werden über die Nieren ausgeschieden und können daher bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Dosisanpassungen oder sogar Vermeidung erfordern. Verschreibungsrichtlinien und Produktmonografen bieten jedoch oft keine klaren Empfehlungen für diese Population.

Mit einem Hochdurchsatz-Arzneimittelsicherheits-Computing-Ansatz identifizierten Forscher zuvor ein potenziell erhöhtes 30-Tage-Risiko für Notfallbesuche, Krankenhausaufenthalte und Sterblichkeit nach Beginn einer Pramipexol-Therapie. Das Verständnis der Risiken des Beginns höherer gegenüber niedrigerer Dosen von Pramipexol bei älteren Erwachsenen mit fortgeschrittener CKD kann verwendet werden, um sicheres Verschreiben und bessere Ergebnisse in dieser Population zu leiten.

*Ziele*

Besteht bei älteren Erwachsenen mit fortgeschrittener CKD (eGFR <45 ml/min pro 1,73 m², jedoch ohne Dialyse oder Nierentransplantationsvorgeschichte), die im ambulanten Setting eine höhere Dosis (0,25 oder 0,375 mg/Tag) gegenüber einer niedrigeren Dosis (0,125 mg/Tag) Pramipexol beginnen, ein höheres 30-Tage-Risiko für ein Kompositergebnis aus Gesamt-Krankenhausaufenthalt oder Gesamt-Notfallbesuchen oder Gesamtsterblichkeit?

*Studiendesign und -umgebung*

Die Forscher schlagen eine bevölkerungsbasierte retrospektive Kohortenstudie vor, die verknüpfte administrative Gesundheitsdaten aus Ontario, Kanada, verwendet. Falls die Ontario-Kohorte zu klein ist, um zuverlässige Schätzungen zu generieren, werden die Forscher die Studie durch eine Analyse unter Verwendung von Alberta-Gesundheitsadministrationsdaten ergänzen.

Ontario-Daten werden von ICES (ices.on.ca) bezogen. Es bietet sichere, verschlüsselte individuelle Daten für Einwohner Ontarios, alle mit universellem Zugang zu Krankenhaus- und Arztleistungen unter einem staatlich finanzierten Einzahler-Gesundheitssystem. Die Verwendung von Daten in dieser Studie ist gemäß Abschnitt 45 des Personal Health Information Protection Act von Ontario autorisiert, was keine Überprüfung durch eine Forschungsethikkommission erfordert. Die für die Analyse der primären Ergebnisse benötigten Informationen sind in spezifischen Datenbanken innerhalb des ICES-Systems verfügbar: Daten zu Gesamt-Krankenhausaufenthalten sind in der Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database verfügbar, Notfallbesuche im National Ambulatory Care Reporting System und Sterblichkeit in der Registered Persons Database.

Falls die Forscher die Studie auch in Alberta durchführen und die Ergebnisse mit Ontario kombinieren, werden die Alberta-Daten über das Alberta Kidney Disease Network (AKDN) abgerufen. Dieser Datensatz endet ~2021.

Die Forscher registrieren öffentlich unser Studienprotokoll und dokumentieren die Studienbeschreibung, das Design und die statistische Analyse, bevor sie Ergebnisanalysen durchführen. Die Ergebnisse dieser Studie werden unter Einhaltung der RECORD-Berichtsrichtlinien berichtet.

*Studienpopulation*

Die Forscher werden alle älteren Erwachsenen (≥66 Jahre) mit einer eGFR <45 ml/min pro 1,73 m² (ohne Dialyse oder Nierentransplantationsvorgeschichte) einschließen, die vom 1. Januar 2008 bis zum 1. Dezember 2024 eine neue ambulante Verschreibung für orales Pramipexol in einer ambulanten Apotheke unter dem Ontario Drug Benefit (ODB)-Programm erhielten. Das Ausstellungsdatum der Verschreibung dient als Indexdatum, und nur die erste berechtigte Verschreibung wird einbezogen, um einen eindeutigen Kohorteneintritt sicherzustellen, und jede Person kann nur einmal in die Kohorte eintreten.

*Basischarakteristika*

Gesundheitsakten, Volkszählungsdateien, Krankenhausentlassungsakten, Labordaten und Arztabrechnungen liefern Basisvariablen, einschließlich demografischer Merkmale (wie Alter, Geschlecht, Ländlichkeit, Nachbarschaftseinkommensquintil), Komorbiditäten und Medikamenteneinnahme. Basis-Komorbiditäten und Gesundheitsnutzung werden unter Verwendung von 5-Jahres- und 1-Jahres-Rückblickperioden ab dem Indexdatum bewertet. Die Basis-Medikamenteneinnahme wird innerhalb von 120 Tagen vor dem Indexdatum bewertet.

*Statistischer Analyseplan*

Software:

Alle statistischen Analysen werden mit SAS-Software Version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC) durchgeführt.

Deskriptive Statistik:

Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Anteile berichtet, während kontinuierliche Variablen je nach Angemessenheit als Mittelwerte mit Standardabweichungen (SD) oder Mediane mit Interquartilsbereichen (IQR) dargestellt werden. Unterschiede in den Basischarakteristika zwischen der Hochdosis- (0,25 oder 0,375 mg/Tag) und der Niedrigdosisgruppe (0,125 mg/Tag) werden unter Verwendung standardisierter Differenzen untersucht, wobei Unterschiede ≥10 % als bedeutsam angesehen werden.

Ausgleich der Vergleichsgruppe:

Die Forscher verwenden die inverse Wahrscheinlichkeit der Behandlungsgewichtung auf dem Propensity-Score, um die Basischarakteristika zwischen der Hochdosis- und der Niedrigdosisgruppe basierend auf ihren Basischarakteristika, einschließlich bekannter Indikatoren für Pramipexol-Verwendung, auszugleichen.

Die Forscher führen multivariable logistische Regressionsanalysen durch, um Propensity-Scores unter Verwendung aller Basischarakteristika zu generieren. Durchschnittliche Behandlungseffekte in den Behandelten (ATT)-Gewichte werden verwendet, wobei Patienten in der Niedrigdosisgruppe Gewichte zugewiesen bekommen, die als (Propensity-Score / [1 - Propensity-Score]) berechnet werden. Im Gegensatz dazu erhalten Patienten in der Hochdosisgruppe ein Gewicht von 1. Diese Methode erzeugt eine gewichtete Pseudostichprobe von Patienten in der Referenzgruppe (d.h. Niedrigdosis: Pramipexol 0,125 mg/Tag) mit einer ähnlichen Verteilung gemessener Merkmale wie die Hochdosisgruppe (Pramipexol 0,25 oder 0,375 mg/Tag). Basischarakteristika zwischen Gruppen werden unter Verwendung standardisierter Differenzen in ungewichteten und gewichteten Stichproben verglichen, wobei Unterschiede über 10 % als bedeutsam angesehen werden.

Regressionsanalyse:

Um das primäre Ergebnis-Kompositmaß aus Gesamt-Krankenhausaufenthalt oder Gesamt-Notaufnahmebesuchen oder Gesamtsterblichkeit zu bewerten, wenden die Forscher eine modifizierte Poisson-Regressionsanalyse an, um das Risikoverhältnis (RR) mit 95 %-Konfidenzintervallen (KIs) zu schätzen, und eine Binomialregression, um die Risikodifferenz (RD) mit 95 % KIs unter Verwendung der gewichteten Kohorte zu schätzen, mit der Niedrigdosis-Pramipexol-Gruppe (0,125 mg/Tag) als Referenz.

Sekundäranalyse:

Die Forscher führen unabhängige Tests für alle sekundären und mechanistischen Ergebnisse durch, ohne Anpassung für multiple Vergleiche. Jeder Test wird unabhängig durchgeführt und berichtet. Gemäß den besten Praktiken präsentieren die Forscher den P-Wert für das primäre Ergebnis und berichten alle sekundären und mechanistischen Ergebnisse unter Verwendung von Punktschätzern mit 95 %-Konfidenzintervallen und erkennen sie als explorative Analysen an.

Zusätzliche Analysen:

Die Forscher führen vier zusätzliche Analysen durch.

1. Effektmaßmodifikation (EMM):

   Für EMM erweitern die Forscher unsere Kohorte auf alle eGFR-Stufen und kategorisieren sie in drei Gruppen: eGFR ≥60, 45-<60 und <45 ml/min/1,73 m². Basischarakteristika zwischen Hochdosis- (0,25 oder 0,375 mg/Tag) und Niedrigdosis-Pramipexol-Gruppen (0,125 mg/Tag) werden unter Verwendung standardisierter Differenzen für alle Nierenfunktionskategorien kombiniert und dann innerhalb jeder der drei eGFR-Kategorien (≥60, 45-<60 und <45 ml/min/1,73 m²) bewertet.

   Um die Basischarakteristika zwischen Hochdosis- und Niedrigdosis-Pramipexol-Gruppen weiter auszugleichen, wenden die Forscher die IPTW-Methode (oben beschrieben) an, basierend auf Propensity-Scores für alle eGFR-Kategorien kombiniert und innerhalb jeder der drei eGFR-Kategorien.

   EMM wird sowohl auf additiver als auch multiplikativer Skala bewertet.

   • Für additive Interaktion verwenden die Forscher Binomialregression mit einem Identitäts-Link, um Risikodifferenzen zu schätzen, einschließlich eines Interaktionsterms zwischen Niedrigdosis- und Hochdosis-Pramipexol-Gruppen und eGFR-Strata.
   • Für multiplikative Interaktion verwenden die Forscher modifizierte Poisson-Regressionsanalyse, um Risikoverhältnisse zu schätzen, einschließlich eines Interaktionsterms zwischen Niedrigdosis- und Hochdosis-Pramipexol-Gruppen und eGFR-Strata.
2. Die Forscher führen eine vorgegebene Subgruppenanalyse des primären Ergebnisses durch, stratifiziert nach vor 2020 (was sich mit Hochdurchsatz-Computing überschneidet) (1. Januar 2008 bis 1. März 2020) und nach 2020 (was sich nicht mit Hochdurchsatz-Computing überschneidet) (2. März 2020 bis 1. Dezember 2024). Die Forscher untersuchen, ob der Zusammenhang zwischen höherer Dosis vs. niedrigerer Dosis Pramipexol und dem primären Ergebnis in 2 Periodenkategorien unterschiedlich (modifiziert) ist (die Periode vor dem Enddatum des Hochdurchsatz-Computing und die Periode nach dem Enddatum des Hochdurchsatz-Computing).
3. In einer Kohorte neuer Anwender von Pramipexol vergleichen die Forscher das Toxizitätsrisiko zwischen denen, die eine höhere Dosis (0,25 oder 0,375 mg/Tag) beginnen, und denen mit einer niedrigeren Dosis (0,125 mg/Tag) Pramipexol im ambulanten Setting, gegenüber Nicht-Anwendern, speziell bei älteren erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener CKD (eGFR <45 ml/min pro 1,73 m²). Die Forscher wenden die primären Studienergebnisse an, nutzen dieselben Basischarakteristika und verwenden die statistischen Analysemethoden aus der primären Analyse.
4. Die Forscher führen E-Wert-Analysen durch, um die minimale Assoziationsstärke zu bestimmen, die ein nicht gemessener Confounder sowohl mit dem verschreibungspflichtigen Medikament als auch mit dem interessierenden Ergebnis (unter Anpassung für gemessene Kovariaten) benötigen würde, um die beobachtete Assoziation zu eliminieren.

*Kombinieren von Ergebnissen aus Ontario und Alberta*

Dieser Ansatz wird nur verwendet, wenn die Forscher die Analyse in Alberta durchführen.

Datenschutzbewahrende Methoden:

Die Forscher planen, einen datenschutzbewahrenden Cox-basierten Ansatz für die Schätzung von Risikoverhältnissen für Multisite-Studien zu verwenden, bei denen individuelle Daten aufgrund von Datenschutzbeschränkungen nicht geteilt werden können, wie von Shu et al. (2025) beschrieben. Die vorgeschlagene Methode erfordert nur einen einzigen Transfer von zusammenfassenden Ergebnissen aus jeder Provinz an das Forschungsteam. Sie produziert Ergebnisse, die identisch mit denen einer entsprechenden log-Binomialregression mit kombinierten individuellen Daten sind. Die Methode wurde durch Anpassung des Risk-Set-Table-Ansatzes für Überlebensergebnisse entwickelt, unter Annahme stratifizierter provinzspezifischer Basisrisiken und Ermöglichung von Confounding-Minderungsstrategien wie Propensity-Score-Matching oder -Gewichtung, die individuell in jeder Provinz durchgeführt werden können. Jede Provinz wird diese Zusammenfassungstabellen unabhängig unter Verwendung ihrer individuellen Daten berechnen. Die in Alberta generierten zusammenfassenden Risk-Set-Tabellen werden in einem einzigen Datentransfer an den Analysten des koordinierenden Standorts geteilt, wo sie verwendet werden, um kombinierte Risikoverhältnisse und 95 %-Konfidenzintervalle zu schätzen. Dies ermöglicht eine robuste und konsistente Analyse unter Wahrung der Datenschutzbestimmungen und Einhaltung regulatorischer Compliance. Um Datenschutzvorschriften zur Minimierung der Identifizierungschance einer Einzelperson einzuhalten, werden in allen Manuskripten Zahlen von Individuen unterdrückt, falls 5 oder weniger Teilnehmer betroffen sind (berichtet als ≤5). Alle Teammitglieder werden alle erforderlichen Datenschutz- und Datennutzungsvereinbarungen unterzeichnen.