Pramipexole et le risque d'événements indésirables graves

*Résumé*

Contexte : Le pramipexole, un agoniste de la dopamine utilisé pour traiter la maladie de Parkinson et le syndrome des jambes sans repos, est principalement éliminé par les reins. Malgré cela, il n'existe actuellement aucune preuve directe évaluant son innocuité ou son efficacité chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC). En 2012, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a émis une annonce de sécurité concernant un risque potentiellement accru d'insuffisance cardiaque avec le pramipexole, sur la base de deux études épidémiologiques. Bien que les monographies de produit recommandent des réductions de dose dans l'IRC, l'absence de données cliniques robustes crée un écart important dans la compréhension des risques et des bénéfices du pramipexole dans cette population. En utilisant une nouvelle approche de calcul à haut débit, les investigateurs ont identifié le pramipexole comme une préoccupation potentielle de sécurité chez les adultes âgés atteints d'IRC avancée (DFGe <45 mL/min/1,73 m²). L'initiation du pramipexole en ambulatoire était associée à un risque plus élevé à 30 jours d'événements indésirables par rapport à une cohorte similaire de non-utilisateurs. Ces événements comprenaient un critère composite d'hospitalisations pour toute raison, de visites aux urgences ou de mortalité toutes causes confondues.

Pour valider ces résultats, les investigateurs prévoient de mener une étude de cohorte populationnelle chez les adultes âgés en Ontario, Canada, comparant le risque d'événements indésirables graves chez ceux initiant une dose plus élevée par rapport à une dose plus faible de pramipexole en ambulatoire.

Méthodes : L'étude inclura des adultes âgés (≥66 ans) avec un DFGe <45 mL/min/1,73 m² (ne recevant pas de dialyse et sans antécédent de transplantation rénale) à qui une nouvelle ordonnance ambulatoire de pramipexole oral a été délivrée. En Ontario, l'échantillon sera constitué du 1er janvier 2008 au 1er décembre 2024. La date de prescription sera la date index (début du suivi de la cohorte). Les adultes âgés atteints d'IRC avancée initiant un traitement par pramipexole seront divisés en deux groupes selon leur posologie : dose élevée (0,25 ou 0,375 mg/jour) et dose faible (0,125 mg/jour). Les investigateurs utiliseront la pondération par score de propension pour garantir que les groupes sont bien équilibrés sur un ensemble complet de caractéristiques basales mesurées.

Le critère de jugement patient sera un critère composite à 30 jours d'hospitalisation toutes causes confondues, de visites aux urgences ou de mortalité.

*Revue de la littérature*

Le pramipexole, un agoniste de la dopamine, est largement prescrit pour le traitement de la maladie de Parkinson et du syndrome des jambes sans repos (SJSR) en raison de son efficacité dans la gestion des symptômes moteurs et sensoriels. Cependant, son profil pharmacocinétique – caractérisé par une élimination rénale prédominante, avec environ 90 % principalement excrétés inchangés par les reins – pose des défis significatifs pour les patients atteints d'IRC, qui peuvent connaître une accumulation du médicament et des effets indésirables accrus. Chez les adultes ayant une fonction rénale altérée, la clairance du pramipexole est réduite d'environ 75 % en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [ClCr] ~20 mL/min) et d'environ 60 % en cas d'insuffisance modérée (ClCr ~40 mL/min). De plus, chez les adultes âgés (≥65 ans), la demi-vie d'élimination augmente d'environ 40 % et la clairance du médicament diminue d'environ 30 %, principalement attribuable aux déclins liés à l'âge de la fonction rénale. Bien que les monographies de produit recommandent des ajustements de dose dans l'IRC, les preuves cliniques pour éclairer l'innocuité du pramipexole chez les patients atteints d'IRC avancée (DFGe <45 mL/min/1,73 m²) sont limitées.

Les préoccupations concernant l'innocuité cardiovasculaire du pramipexole compliquent davantage son utilisation dans cette population. En 2012, la FDA américaine a émis une communication de sécurité citant des études épidémiologiques suggérant un risque potentiellement accru d'insuffisance cardiaque, bien que la causalité n'ait pas été fermement établie. On ignore si ce risque s'étend aux patients atteints d'IRC – qui ont souvent une susceptibilité accrue à la rétention hydrique, aux arythmies et à l'instabilité hémodynamique. Ces préoccupations sont particulièrement pertinentes chez les adultes âgés, qui sont affectés de manière disproportionnée par les réactions indésirables aux médicaments et sont souvent sous-représentés dans les essais cliniques malgré des taux élevés de polymédication et des déclins liés à l'âge de la fonction rénale. De nombreux médicaments, y compris le pramipexole, sont éliminés par les reins et peuvent donc nécessiter des ajustements de dose ou même être évités chez les patients ayant une fonction rénale réduite. Cependant, les directives de prescription et les monographies de produit manquent souvent de recommandations claires pour cette population.

En utilisant une approche de calcul à haut débit pour l'innocuité des médicaments, les investigateurs ont précédemment identifié un risque potentiellement accru à 30 jours de visites aux urgences, d'hospitalisations et de mortalité après l'initiation du pramipexole. Comprendre les risques d'initier des doses plus élevées par rapport à des doses plus faibles de pramipexole chez les adultes âgés atteints d'IRC avancée peut être utilisé pour guider une prescription sûre et de meilleurs résultats dans cette population.

*Objectifs*

Existe-t-il un risque plus élevé à 30 jours d'un critère composite d'hospitalisation toutes causes confondues ou de visites aux urgences toutes causes confondues, ou de mortalité toutes causes confondues chez les adultes âgés atteints d'IRC avancée (un DFGe <45 mL/min par 1,73 m² mais ne recevant pas de dialyse et sans antécédent de transplantation rénale) qui initient une dose plus élevée (0,25 ou 0,375 mg/jour) par rapport à une dose plus faible (0,125 mg/jour) de pramipexole en ambulatoire ?

*Conception et cadre de l'étude*

Les investigateurs proposent une étude de cohorte rétrospective populationnelle utilisant des données administratives de santé liées de l'Ontario, Canada. Si la cohorte ontarienne est trop petite pour générer des estimations fiables, les investigateurs enrichiront l'étude en réalisant une analyse utilisant les données administratives de santé de l'Alberta.

Les données de l'Ontario proviendront d'ICES (ices.on.ca). Il offre des données individuelles sécurisées et cryptées pour les résidents de l'Ontario, tous ayant un accès universel aux services hospitaliers et médicaux dans le cadre d'un système de santé à payeur unique financé par le gouvernement. L'utilisation des données dans cette étude est autorisée en vertu de l'article 45 de la Loi sur la protection des renseignements personnels sur la santé de l'Ontario, qui ne nécessite pas d'examen par un comité d'éthique de la recherche. Les informations nécessaires à l'analyse des critères de jugement principaux sont disponibles dans des bases de données spécifiques du système ICES : les données sur les hospitalisations toutes causes confondues sont disponibles dans la Base de données sur les congés des patients de l'Institut canadien d'information sur la santé, les visites aux urgences dans le Système national d'information sur les soins ambulatoires, et la mortalité dans la Base de données sur les personnes inscrites.

Si les investigateurs décident également de mener l'étude en Alberta et de combiner les résultats avec l'Ontario, les données de l'Alberta seront accessibles via le Réseau de l'insuffisance rénale de l'Alberta (Alberta Kidney Disease Network, AKDN). Cet ensemble de données se termine vers 2021.

Les investigateurs enregistrent publiquement notre protocole d'étude et documentent la description, la conception et l'analyse statistique avant de réaliser les analyses des critères de jugement. Les résultats de cette étude seront rapportés en adhérant aux lignes directrices de rapport RECORD.

*Population de l'étude*

Les investigateurs incluront tous les adultes âgés (≥66 ans) avec un DFGe <45 mL/min par 1,73 m² (ne recevant pas de dialyse et sans antécédent de transplantation rénale) qui ont reçu une nouvelle ordonnance ambulatoire de pramipexole oral dans une pharmacie ambulatoire dans le cadre du programme Ontario Drug Benefit (ODB) du 1er janvier 2008 au 1er décembre 2024. La date de délivrance de l'ordonnance servira de date index, et seule la première ordonnance éligible sera incluse pour garantir une entrée unique dans la cohorte, et chaque individu ne peut entrer dans la cohorte qu'une seule fois.

*Caractéristiques basales*

Les dossiers de santé, les fichiers de recensement, les registres de sortie d'hôpital, les données de laboratoire et les réclamations des médecins fourniront les variables basales, y compris les caractéristiques démographiques (telles que l'âge, le sexe, la ruralité, le quintile de revenu du quartier), les comorbidités et l'utilisation de médicaments. Les comorbidités basales et l'utilisation des soins de santé seront évaluées en utilisant des périodes de rétrospective de 5 ans et 1 an à partir de la date index. L'utilisation de médicaments basale sera évaluée dans les 120 jours précédant la date index.

*Plan d'analyse statistique*

Logiciel :

Toutes les analyses statistiques seront réalisées à l'aide du logiciel SAS version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Statistiques descriptives :

Les variables catégorielles seront rapportées en fréquences et proportions, tandis que les variables continues seront présentées sous forme de moyennes avec écarts-types (ET) ou médianes avec intervalles interquartiles (IIQ), selon le cas. Les différences dans les caractéristiques basales entre les groupes dose élevée (0,25 ou 0,375 mg/jour) et dose faible (0,125 mg/jour) seront examinées en utilisant des différences standardisées, avec des différences ≥10 % considérées comme significatives.

Équilibrage des groupes comparateurs :

Les investigateurs utiliseront la pondération par l'inverse de la probabilité de traitement sur le score de propension pour équilibrer les caractéristiques basales entre les groupes dose élevée et dose faible sur la base de leurs caractéristiques basales, y compris les indicateurs connus pour l'utilisation du pramipexole.

Les investigateurs réaliseront des analyses de régression logistique multivariée pour générer des scores de propension en utilisant toutes les caractéristiques basales. Les poids de l'effet moyen du traitement chez les traités (Average Treatment Effect in the Treated, ATT) seront utilisés, où les patients du groupe dose faible se verront attribuer des poids calculés comme (score de propension / [1 - score de propension]). En revanche, les patients du groupe dose élevée recevront un poids de 1. Cette méthode produira un échantillon pseudo-pondéré de patients dans le groupe de référence (c'est-à-dire dose faible : pramipexole 0,125 mg/jour) avec une distribution similaire de caractéristiques mesurées que le groupe dose élevée (pramipexole 0,25 ou 0,375 mg/jour). Les caractéristiques basales entre les groupes seront comparées en utilisant des différences standardisées dans les échantillons non pondérés et pondérés, avec des différences dépassant 10 % considérées comme significatives.

Analyse de régression :

Pour évaluer le critère de jugement principal – mesure composite d'hospitalisation toutes causes confondues ou de visites aux urgences toutes causes confondues ou de mortalité toutes causes confondues – les investigateurs appliqueront une analyse de régression de Poisson modifiée pour estimer le risque relatif (RR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % et une régression binomiale pour estimer la différence de risque (DR) avec des IC à 95 % en utilisant la cohorte pondérée, avec le groupe pramipexole à dose faible (0,125 mg/jour) comme référence.

Analyse secondaire :

Les investigateurs réaliseront des tests indépendants pour tous les critères de jugement secondaires et mécanistiques sans ajustement pour les comparaisons multiples. Chaque test sera réalisé et rapporté indépendamment. Conformément aux meilleures pratiques, les investigateurs présenteront la valeur P pour le critère de jugement principal et rapporteront tous les critères de jugement secondaires et mécanistiques en utilisant des estimations ponctuelles avec des intervalles de confiance à 95 %, en les reconnaissant comme des analyses exploratoires.

Analyses supplémentaires :

Les investigateurs réaliseront quatre analyses supplémentaires.

1. Modification de la mesure d'effet (Effect Measure Modification, EMM) :

   Pour l'EMM, les investigateurs étendront notre cohorte à tous les niveaux de DFGe et les catégoriseront en trois groupes : DFGe ≥60, 45-<60, et <45 mL/min/1,73 m². Les caractéristiques basales entre les groupes pramipexole dose élevée (0,25 ou 0,375 mg/jour) et dose faible (0,125 mg/jour) seront évaluées en utilisant des différences standardisées pour toutes les catégories de fonction rénale combinées, puis au sein de chacune des trois catégories de DFGe (≥60, 45-<60, et <45 mL/min/1,73 m²).

   Pour équilibrer davantage les caractéristiques basales entre les groupes pramipexole dose élevée et dose faible, les investigateurs appliqueront la méthode IPTW (décrite ci-dessus), basée sur les scores de propension pour toutes les catégories de DFGe combinées et au sein de chacune des trois catégories de DFGe.

   L'EMM sera évaluée sur les échelles additive et multiplicative.

   • Pour l'interaction additive, les investigateurs utiliseront une régression binomiale avec un lien identité pour estimer les différences de risque, incluant un terme d'interaction entre les groupes pramipexole dose faible et dose élevée et les strates de DFGe.
   • Pour l'interaction multiplicative, les investigateurs utiliseront une analyse de régression de Poisson modifiée pour estimer les risques relatifs, incluant un terme d'interaction entre les groupes pramipexole dose faible et dose élevée et les strates de DFGe.
2. Les investigateurs réaliseront une analyse de sous-groupes pré-spécifiée du critère de jugement principal stratifiée par période pré-2020 (qui chevauche le calcul à haut débit) (1er janvier 2008 au 1er mars 2020) et post-2020 (qui ne chevauche pas le calcul à haut débit) (2 mars 2020 au 1er décembre 2024). Les investigateurs examineront si l'association entre le pramipexole à dose plus élevée vs. plus faible et le critère de jugement principal est différente (modifiée) dans les 2 catégories de période (la période avant la date de fin du calcul à haut débit, et la période après la date de fin du calcul à haut débit).
3. Dans une cohorte de nouveaux utilisateurs de pramipexole, les investigateurs compareront le risque de toxicité entre ceux qui initient une dose plus élevée (0,25 ou 0,375 mg/jour) et ceux sous une dose plus faible (0,125 mg/jour) de pramipexole en ambulatoire, par rapport aux non-utilisateurs, spécifiquement chez les patients adultes âgés atteints d'IRC avancée (DFGe <45 mL/min par 1,73 m²). Les investigateurs appliqueront les critères de jugement principaux de l'étude, utiliseront les mêmes caractéristiques basales et emploieront les méthodes d'analyse statistique utilisées dans l'analyse principale.
4. Les investigateurs réaliseront des analyses de valeur-E (E-value) pour déterminer la force d'association minimale qu'un facteur de confusion non mesuré devrait avoir à la fois avec le médicament prescrit et le critère de jugement d'intérêt (tout en ajustant pour les covariables mesurées) pour éliminer l'association observée.

*Combinaison des résultats des critères de jugement de l'Ontario et de l'Alberta*

Cette approche ne sera utilisée que si les investigateurs décident de réaliser l'analyse en Alberta.

Méthodes préservant la confidentialité :

Les investigateurs prévoient d'utiliser une approche basée sur Cox préservant la confidentialité pour estimer les risques relatifs pour les études multisites où les données individuelles ne peuvent être partagées en raison de contraintes de confidentialité décrites par Shu et al. (2025). La méthode proposée ne nécessite qu'un seul transfert de résultats agrégés de chaque province à l'équipe de recherche. Elle produit des résultats identiques à ceux d'une régression log-binomiale correspondante avec des données individuelles combinées. La méthode a été développée en adaptant l'approche de la table de risque pour les critères de jugement de survie, en supposant des risques basaux spécifiques à la province stratifiés, et en permettant à des stratégies d'atténuation des facteurs de confusion telles que l'appariement ou la pondération par score de propension d'être réalisées individuellement dans chaque province. Chaque province calculera indépendamment ces tables agrégées en utilisant ses données individuelles. Les tables agrégées de risque générées en Alberta seront partagées dans un seul transfert de données à l'analyste du site coordinateur où elles seront utilisées pour estimer les risques relatifs combinés et les intervalles de confiance à 95 %. Cela permettra une analyse robuste et cohérente tout en préservant la confidentialité des données et en respectant la conformité réglementaire. Pour se conformer aux réglementations sur la confidentialité afin de minimiser les chances d'identification de tout individu, dans tous les manuscrits, les nombres d'individus sont supprimés dans le cas de 5 participants ou moins (rapportés comme ≤5). Tous les membres de l'équipe signeront tout accord de confidentialité des données et d'utilisation des données requis.